Nucleic Acids Res|Esteban Ballestar团队揭示影响甲状腺细胞生成与表观基因组重构的分子机制

2022年8月3日 0条评论 246次阅读 0人点赞

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研究显示，糖皮质激素（GC）通过GC受体（GR）在免疫细胞中发挥有效的抗炎作用。树突细胞（DC）是协调免疫反应的核心参与者，在响应GC时获得耐受性，其中，油性树突状细胞（tolDC）已成为治疗各种炎症性疾病的潜在药物。但迄今为止，协调GC介导的免疫抑制特性获得的潜在细胞类型特异性调节机制仍然知之甚少。2021年12月10日，西班牙巴塞罗那Josep Carreras研究所（IJC）表观遗传学和免疫疾病组Esteban Ballestar团队在Nucleic Acids Research上发表了题为“Coordinated glucocorticoid receptor and MAFB action induces tolerogenesis and epigenome remodeling in dendritic cells”的研究论文。在本研究中，团队研究了在GC存在下与DCs分化相关的转录组学和表观基因组重构。结果证明，MAFB在该过程中与GR的协同作用具有重要意义，即由GR直接激活的MAFB扮演了一个重要角色，可协调表观基因组和转录重构，定义耐受性表型。

众所周知，DCs是一组异质的内源性先天免疫细胞，其不仅在应对威胁方面发挥核心作用，而且在调节炎症反应和诱导免疫耐受方面也发挥着中心作用。目前，由表观遗传决定因子和转录因子（TF）调控的DC分化和功能已得到广泛研究，DCs在体内外受各种刺激后（包括IL-10、维生素D3、雷帕霉素和GC）可获得耐受功能，形成tolDCs以用作治疗自身免疫疾病，目前，已在多项临床试验，如类风湿性关节、多发性硬化和克罗恩病等疾病中取得了令人满意的结果。GC是一个类固醇激素家族，GR是一种在大多数细胞类型中表达的核受体，可通过直接DNA结合触发抗炎基因的表达。

在此项研究中，团队证明GR可同时结合MAFB相关启动子和增强子区域，该区域迅速上调并结合数千个基因组位点，与广泛的DNA去甲基化和基因上调相关。GR和MAFB都可与甲基胞嘧啶双加氧酶TET2相互作用，并可与在tolDC中经历特异性去甲基化的基因组位点结合。此外，MAFB的敲低缓解了tolDC的耐受特性，并恢复了特定的DNA去甲基化以及基因的上调。不仅如此，MAFB的卓越作用也在GC治疗后的类风湿性关节炎滑膜中的骨髓细胞中的在体实验中得到了证明。

《Nucleic Acids Res|Esteban Ballestar团队揭示影响甲状腺细胞生成与表观基因组重构的分子机制》

图本文部分实验结果，即地塞米松介导的耐受性树突细胞表型分析。

期刊及DOI号

Nucleic Acids Res. 2021 Dec 10.

doi: 10.1093/nar/gkab1182.

题目

Coordinated glucocorticoid receptor and MAFB action induces tolerogenesis and epigenome remodeling in dendritic cells

摘要

Glucocorticoids (GCs) exert potent anti-inflammatory effects in immune cells through the glucocorticoid receptor (GR). Dendritic cells (DCs), central actors for coordinating immune responses, acquire tolerogenic properties in response to GCs. Tolerogenic DCs (tolDCs) have emerged as a potential treatment for various inflammatory diseases. To date, the underlying cell type-specific regulatory mechanisms orchestrating GC-mediated acquisition of immunosuppressive properties remain poorly understood. In this study, we investigated the transcriptomic and epigenomic remodeling associated with differentiation to DCs in the presence of GCs. Our analysis demonstrates a major role of MAFB in this process, in synergy with GR. GR and MAFB both interact with methylcytosine dioxygenase TET2 and bind to genomic loci that undergo specific demethylation in tolDCs. We also show that the role of MAFB is more extensive, binding to thousands of genomic loci in tolDCs. Finally, MAFB knockdown erases the tolerogenic properties of tolDCs and reverts the specific DNA demethylation and gene upregulation. The preeminent role of MAFB is also demonstrated in vivo for myeloid cells from synovium in rheumatoid arthritis following GC treatment. Our results imply that, once directly activated by GR, MAFB plays a critical role in orchestrating the epigenomic and transcriptomic remodeling that define the tolerogenic phenotype.