Redox Biol|山东大学顾俊莲团队研发出一种新型FGF1变体以调节p53活性防止ADR诱导的心脏毒性

2022年8月3日 0条评论 350次阅读 0人点赞

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由基于阿霉素（ADR）化疗引起的累积和逐渐发展的心肌病是临床应用的主要障碍，然而，目前仍缺乏安全有效的方法来预防ADR引起的心脏毒性。2021年12月18日，山东大学齐鲁医学院护理与康复学院顾俊莲团队在Redox Biology上发表了题为“A new FGF1 variant protects against adriamycin-induced cardiotoxicity via modulating p53 activity”的研究论文。在本研究中，团队在ADR处理小鼠、原代心肌细胞和H9C2细胞的基础上，采用新型FGF1变体（即FGF1^ΔHBS）进行治疗，之后，通过超声心电图、流式细胞术以及RT-PCR、Western blot、免疫组化、IP实验、DHE荧光染色、TUNEL染色、HE染色、Masson染色、天狼猩红染色等各种分子生物学、蛋白生物学以及病理学检测手段分析了FGF1在治疗ADR诱导心脏毒性方面的潜在价值，为FGF1^ΔHBS作为ADR诱导心脏毒性的潜在治疗剂提供理论支撑。

ADR也称多柔比星（DOX），由其广谱的治疗功效而成为处方最多的蒽环类药物之一，但以蒽环类药物为基础的肿瘤化疗药可促进累积性和渐进性心肌病发展，从而导致患者心力衰竭甚至死亡。ADR相关的心脏毒性涉及多种因素，其中心肌细胞凋亡和氧化应激被认为是ADR诱发心肌损伤的两个不可或缺的因素。FGF1属FGFs家族，其在体内可通过与肝素和FGF受体（FGFR）结合，起到有效的内源性促分裂素作用，但长期使用野生型FGF1（FGF1^WT）又可能会增加肿瘤发生风险。因此，一种称为FGF1^ΔHBS的FGF1变体应景而生，其可通过改善脂质代谢和抑制氧化应激和炎症来减轻多种器官损伤。

在本研究中，团队在建立了ADR诱导心脏毒性的小鼠模型，并通过使用和不使用FGF1^ΔHBS治疗1个月，在治疗期间，检查心脏功能、病理和生化变化。同时，将心脏缺失Sirt1基因的转基因小鼠与体外培养的心脏细胞结合使用，并引入p53特异性稳定剂（nutlin-3a），鉴定FGF1^ΔHBS作用和潜在机制。结果发现，体内外的ADR处理可显著降低FGF1表达水平，即FGF1具有防止ADR诱导的心脏毒性的潜在作用；FGF1^ΔHBS进一步防止了ADR诱导的心脏功能障碍以及ADR相关心脏炎症、纤维化和肥大。机理研究表明，FGF1^ΔHBS治疗在很大程度上减轻了ADR诱导的心脏毒性细胞凋亡和氧化应激，这是通过上调Sirt1介导的p53去乙酰化和增强MDM2介导的p53泛素化来降低p53活性来实现的。p53表达上调或心脏特异性Sirt1敲除几乎完全消除了FGF1^ΔHBS诱导的心肌细胞保护作用。

《Redox Biol|山东大学顾俊莲团队研发出一种新型FGF1变体以调节p53活性防止ADR诱导的心脏毒性》

图本文图形摘要示意图。

期刊及DOI号

Redox Biol. 2021 Dec 18.

doi: 10.1016/j.redox.2021.102219.

题目

A new FGF1 variant protects against adriamycin-induced cardiotoxicity via modulating p53 activity

摘要

A cumulative and progressively developing cardiomyopathy induced by adriamycin (ADR)-based chemotherapy is a major obstacle for its clinical application. However, there is a lack of safe and effective method to protect against ADR-induced cardiotoxicity. Here, we found that mRNA and protein levels of FGF1 were decreased in ADR-treated mice, primary cardiomyocytes and H9c2 cells, suggesting the potential effect of FGF1 to protect against ADR-induced cardiotoxicity. Then, we showed that treatment with a FGF1 variant (FGF1^ΔHBS) with reduced proliferative potency significantly prevented ADR-induced cardiac dysfunction as well as ADR-associated cardiac inflammation, fibrosis, and hypertrophy. The mechanistic study revealed that apoptosis and oxidative stress, the two vital pathological factors in ADR-induced cardiotoxicity, were largely alleviated by FGF1^ΔHBS treatment. Furthermore, the inhibitory effects of FGF1^ΔHBS on ADR-induced apoptosis and oxidative stress were regulated by decreasing p53 activity through upregulation of Sirt1-mediated p53 deacetylation and enhancement of murine double minute 2 (MDM2)-mediated p53 ubiquitination. Upregulation of p53 expression or cardiac specific-Sirt1 knockout (Sirt1-CKO) almost completely abolished FGF1^ΔHBS-induced protective effects in cardiomyocytes. Based on these findings, we suggest that FGF1^ΔHBS may be a potential therapeutic agent against ADR-induced cardiotoxicity.