Nat Commun|Marianne Strazza团队综述PD-1连接免疫相关不良事件和自身免疫的机制

2022年8月3日 0条评论 266次阅读 0人点赞

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研究显示，anti-CTLA-4、anti–PD-1、anti–PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现彻底改变了多种肿瘤的治疗。这些抗体，无论是单独的还是组合的，都提供了良好的临床疗效，然而，随之而来的是多重挑战。首先，并不是所有患者均对ICI有所反应，需在PD-1下游寻找额外的治疗靶点和新的联合疗法；其次，大多数接受ICI的患者会发生免疫相关不良事件（irAE），其特征是终末器官炎症和T细胞浸润。这些临床观察到的irAE的特征与原发性自身免疫性疾病有许多相似之处，其中，PD-1对外周耐受的作用是防止自身反应性T细胞克隆扩增和自身免疫性疾病的主要机制。

2022年1月3日，美国纽约哥伦比亚大学医学中心Marianne Strazza团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology上发表了题为“Bridging the Gap: Connecting the Mechanisms of Immune-Related Adverse Events and Autoimmunity Through PD-1”的综述性论文。在本篇综述中，团队将深入研究T细胞中的PD-1信号通路，仪器强调ICI的作用机制、PD-1级联反应改变的细胞功能，以及应用靶点抑制剂引起的irAEs的新认识，旨在弥补T细胞中PD-1信号传导、ICI诱导的irAE和自身免疫性疾病的细胞和分子知识之间的差距。强调共享机制和新治疗策略的潜力，通过了解PD-1信号通路，可更有效地调节T细胞功能以改善临床结果。

报道指出，PD-1可由T细胞及其他造血细胞表达，而其配体PD-L1和PD-L2的表达差异更大。其中，PD-L1广泛表达，其在T细胞、B细胞、DC和其他骨髓细胞以及非造血细胞上组成型表达，通常，PD-L1在不同来源的肿瘤中上调；PD-L2由专业的抗原呈递细胞表达，包括巨噬细胞和DC细胞。在稳态条件下，PD-1对维持外周耐受性至关重要，其可通过TCR抗原刺激后上调细胞表面的表达，与CTLA-4一起发挥作用，酪氨酸磷酸化是PD-1信号传导的关键组成部分。

研究显示，将PD-1与TCR激活结合使用会导致整个群体水平上的细胞因子分泌、细胞粘附、细胞毒性和增殖被抑制。有证据表明PD-1可在某些情况下激活单个T细胞功能，并且，T细胞中PD-1连接下游的信号传导远比最初想象的要复杂得多，这可能为观察到的某些细胞类型或功能的激活提供了一种机制。

PD-1和CTLA-4对T细胞活化的抑制被认为是癌细胞的主要逃逸机制，ICIs的出现为癌症免疫治疗带来了新突破，重燃了治愈终末期癌症患者的希望。由ICIs引起的irAE一系列广泛的副作用，会影响不同器官系统，包括皮肤病学、胃肠道、肝脏、内分泌、肺、肌肉骨骼和其他不太常见的炎症事件（如下图）。总体而言，irAE发展的潜在机制仍不清楚，可能与遗传易感性、环境触发因素和预先存在的炎症的组合有关，需进一步研究，来确认经历irAE是否可预测抗癌治疗结果。

无论如何，就目前而言，靶向PD-1即其配体或CTLA-4的ICI已经改变了全球癌症治疗的方式，全球市场上已有10种anti–PD-1或anti–PD-L1单克隆抗体，可用于治疗17种不同的癌症。并且增加对irAE发展预测因素的了解，以及探讨炎症的潜在机制，可扩展新的治疗组合策略，并解决这些治疗方法的缺陷。最后，随着对irAE潜在机制的了解越来越多，还可将PD-1靶向应用到自身免疫中。

《Nat Commun|Marianne Strazza团队综述PD-1连接免疫相关不良事件和自身免疫的机制》

图 ICIs导致许多器官发生炎症的示意图。

期刊及DOI号

Front. Cell Dev. Biol. 2022 Jan 3.

doi: 10.3389/fcell.2021.790386.

题目

Bridging the Gap: Connecting the Mechanisms of Immune-Related Adverse Events and Autoimmunity Through PD-1

摘要

The emergence of anti–cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (anti-CTLA-4), anti–programmed cell death 1 ligand (anti–PD-1), and anti–PD-L1 antibodies as immune checkpoint inhibitors (ICIs) revolutionized the treatment of numerous types of tumors. These antibodies, both alone and in combination, provide great clinical efficacy as evidenced by tumor regression and increased overall patients’ survival. However, with this success comes multiple challenges. First, while patients who respond to ICIs have outstanding outcomes, there remains a large proportion of patients who do not respond at all. This all-or-none response has led to looking downstream of programmed cell death 1 (PD-1) for additional therapeutic targets and for new combination therapies. Second, a majority of patients who receive ICIs go on to develop immune-related adverse events (irAEs) characterized by end-organ inflammation with T-cell infiltrates. The hallmarks of these clinically observed irAEs share many similarities with primary autoimmune diseases. The contribution of PD-1 to peripheral tolerance is a major mechanism for protection against expansion of self-reactive T-cell clones and autoimmune disease. In this review, we aim to bridge the gaps between our cellular and molecular knowledge of PD-1 signaling in T cells, ICI-induced irAEs, and autoimmune diseases. We will highlight shared mechanisms and the potential for new therapeutic strategies.