Eur Heart J|Martin Dichgans总结了CCL2-CCR2信号轴与动脉粥样硬化的关系

2022年8月3日 0条评论 593次阅读 0人点赞

最新细胞功能及机制文献分享

背景介绍

心血管疾病（CVD）是全球发病率和死亡率的主要原因，动脉粥样硬化是CVD的主要病理学基础。数十年的研究已经确定动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，然而，直到最近，临床试验才为抗炎策略在心血管事件方面的功效提供了相关证据。除了来自实验性动脉粥样硬化模型的大量数据外，最近一系列大规模的遗传和观察流行病学研究以及来自人类动脉粥样硬化斑块的数据突出了CCL2-CCR2信号轴在人类动脉粥样硬化中的相关性和治疗潜力。

2022年3月7日，德国慕尼黑中风和痴呆研究所（ISD）Martin Dichgans团队在世界心血管三大杂志之一的European Heart Journal上发表了题为“Targeting the CCL2–CCR2 axis for atheroprotection”的综述性论文。在本文中，作者总结了CCL2-CCR2信号轴作为心血管疾病新兴药物靶标的证据，我们一起来看看吧。

最近大规模临床试验为CVD的抗炎疗效提供了验证，同时也强调了选择合适途径和候选药物的重要性。大量的实验以及遗传和流行病学证据解释了CCL2-CCR2信号轴在动脉粥样硬化疾病中的因果作用。与此同时，这些蛋白药理学靶向的重大进展为逐步过渡到临床试验带来了希望。并且，单核细胞募集对动脉粥样硬化病变的生物学作用，以及其在动脉粥样硬化中的因果作用，为将CCL2-CCR2信号轴作为CVD下一代抗炎靶标提供了强大的理论支撑。

图1 支持在动脉粥样硬化中靶向CCL2-CCR2信号轴翻译蛋白的三角剖分证据链。（A）对动脉粥样硬化小鼠（Ldlr^-/-或Apoe^-/-）的研究表明，CCL2或CCR2的缺失与主动脉根和弓的较小斑块以及单核细胞浸润减少有关。（B）动脉粥样硬化小鼠CCL2或CCR2的药理学抑制临床前meta分析森林图。（C）前瞻性meta分析结果。（D）多种细胞因子的孟德尔随机分析。（E）在接受颈动脉内膜切除术的患者中，斑块CCL2水平与组织病理学斑块易损性的相关分析。（F）在动脉粥样硬化背景下对CCL2或CCR2抑制进行早期II期随机试验。

CCL2-CCR2信号轴

趋化因子是一类小分泌蛋白，可调节造血部位、次级淋巴器官、循环和炎症周围部位之间的炎症细胞运输，是动脉粥样硬化的关键介质（图2）。其中，CCL2是研究最广泛的趋化因子。CCL2和CCR2的三维结构已经被解决（图2A），CCR2的主要在骨髓、血源性细胞和次级淋巴器官中表达（图2B）。CCL2是单核细胞运输的关键调节因子，主要作用于“经典”单核细胞，如人源CD14⁺⁺/CD16^–细胞、小鼠源Ly6C^high/CD43⁺，已发现49种人类趋化因子与18种经典趋化因子受体和5种非典型趋化因子受体相互作用（图2C）。

机制上，动脉粥样硬化病变中内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞产生的CCL2通过糖胺聚糖锚定在内皮细胞的质膜上，并与循环单核细胞的CCR2结合，促进它们与内皮的粘附和向内皮下空间的迁移（图2D）。

注：除了对单核细胞具有强烈的趋化作用外，在某些条件下也发现CCL2对趋化性T细胞、B细胞、自然杀伤性细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的作用较弱，但这种作用在动脉粥样硬化中的作用尚未确定。

图2 CCL2-CCR2信号轴及其在动脉粥样硬化中的作用示意图。（A）CCL2和CCR2的晶体结构示意图。（B）CCL2和CCR2在人体组织中的表达情况。（C）趋化因子及其受体网络示意图。（D）CCL2和CCR2在骨髓中“经典”单核细胞动员及其募集到动脉粥样硬化病变中的作用。

支持CCL2-CCR2信号轴作为动脉粥样硬化关键驱动因素的证据

1、临床前研究

在发现CCL2作为单核细胞趋化分子并证明其在人动脉粥样硬化病变中高度表达后，研究人员发现，与Apoe^-/-对照小鼠相比，Ccr2^-/-/Apoe^-/-小鼠显示动脉粥样硬化病变减少和斑块中巨噬细胞积聚减少。此外，将CCR2^-/-骨髓祖细胞移植到易发生动脉粥样硬化的载脂蛋白E3-Leiden转基因小鼠中可抑制动脉粥样硬化病变的形成。当使用靶向CCL2或CCR2的药理学试剂时，对动脉粥样硬化病变大小和斑块形态的影响相同。

2、观察和遗传流行病学研究

首先，在对1199名接受动脉内膜切除术治疗晚期颈动脉狭窄的患者数据进行分析后，发现斑块内的CCL2水平与斑块不稳定性标志物显著相关，具体而言，它们与较高的巨噬细胞含量、较大的脂质核心、斑块内出血、较低的平滑肌和胶原含量以及促炎斑块特征相关。

其次，孟德尔随机研究使用了8293名患者数据，鉴定了与41种细胞因子循环水平相关的遗传变异，并在涉及60000多例病例的对照研究中测试了这些细胞因子的遗传预测循环水平与中风和CAD的相关性。

3、早期临床试验

目前，唯一经过测试的两种药物是小分子药物粘合剂和单克隆抗体MLN1202。Bindarit是一种抑制CCL2产生的吲唑啉衍生物，并在148名使用裸金属支架进行冠状动脉支架术的患者的II期试验中用于预防再狭窄。

第二项研究是一项II期临床试验，在108例有CVD危险因素的患者中测试了抗CCR2单克隆抗体MLN1202。

靶向CCL2或CCR2的药理学试剂

研究显示，CCL2-CCR2信号轴参与多种疾病，包括自身免疫性疾病、病毒感染、癌症和CVD，针对该途径的药物开发已十分火热。图2概述了已进入临床试验或已在动脉粥样硬化实验模型中进行过测试的药物，其中，大多数研究主要针对CCR2的小分子和单克隆抗体。

图3 现有的靶向CCL2-CCR2信号轴的药物，按目标蛋白和药物类型分类。已在动脉粥样硬化临床前模型（外圈）与针对不同临床适应症的I-III期临床试验（内圈）中进行了测试。

期刊及DOI号

Eur Heart J. 2022 Mar 7.

doi: 10.1093/eurheartj/ehac094.

摘要

Decades of research have established atherosclerosis as an inflammatory disease. Only recently though, clinical trials provided proof-of-concept evidence for the efficacy of anti-inflammatory strategies with respect to cardiovascular events, thus offering a new paradigm for lowering residual vascular risk. Efforts to target the inflammasome–interleukin-1β–interleukin-6 pathway have been highly successful, but inter-individual variations in drug response, a lack of reduction in all-cause mortality, and a higher rate of infections also highlight the need for a second generation of anti-inflammatory agents targeting atherosclerosis-specific immune mechanisms while minimizing systemic side effects. CC-motif chemokine ligand 2/monocyte-chemoattractant protein-1 (CCL2/MCP-1) orchestrates inflammatory monocyte trafficking between the bone marrow, circulation, and atherosclerotic plaques by binding to its cognate receptor CCR2. Adding to a strong body of data from experimental atherosclerosis models, a coherent series of recent large-scale genetic and observational epidemiological studies along with data from human atherosclerotic plaques highlight the relevance and therapeutic potential of the CCL2–CCR2 axis in human atherosclerosis. Here, we summarize experimental and human data pinpointing the CCL2–CCR2 pathway as an emerging drug target in cardiovascular disease. Furthermore, we contextualize previous efforts to interfere with this pathway, scrutinize approaches of ligand targeting vs. receptor targeting, and discuss possible pathway-intrinsic opportunities and challenges related to pharmacological targeting of the CCL2–CCR2 axis in human atherosclerotic disease.

关键词：Vascular inflammation, Chemokines, Monocyte-chemoattractant protein-1, Atherosclerosis, Coronary artery disease