说起健康饮食，大家会想到什么呢？高蛋白低脂肪低碳水？确实，虽然高蛋白饮食不适合所有人，但它的“收益”已经在很多研究中得到证实，尤其是肥胖和代谢疾病人群。

 

不过，高蛋白饮食的优点或许不只局限于代谢，还可以改善免疫呢！最近一项新发表在《自然·通讯》杂志上的研究表明，膳食蛋白质是分泌性IgA产生的主要驱动因素，高蛋白饮食可以通过肠道菌群分泌的细胞外囊泡或代谢产物琥珀酸盐激活Toll样受体4，增加细胞因子APRIL水平，从而促进分泌性IgA的水平增加[1]。

粘膜分泌性IgA（sIgA）可以排除病原体、致病共生菌，并且限制上皮组织的细菌定植，这是肠道微生物与宿主“友好共生”的调节策略之一[2]。有一类患者选择性缺乏sIgA，他们之中大部分平时看起来都挺健康的，没有什么疾病症状，只是更容易发生胃肠道疾病和过敏，而且自身免疫疾病的风险会显著升高[3]。

 

肠道中大多数细菌都可以诱导非T细胞依赖性的IgA反应，sIgA的诱导受到局部细胞因子环境的调控，肠上皮细胞的Toll样受体（TLR）识别细菌脂多糖，增加细胞因子APRIL和BAFF的产生，从而促进小肠固有层的IgM B细胞分化为产生IgA的浆细胞[4,5]。

 

因此，肠道细菌是sIgA产生的主要驱动者，那么，肠道细菌的扰动或失衡是否就是sIgA缺乏的原因呢？通过调节肠道细菌能否增加IgA的产生？

 

带着这样的疑问，研究人员选择通过饮食调节肠道细菌组成，以探索这一措施对sIgA产生的影响。

 

他们准备了10种总能量相等，但能量来源比例不同的饮食喂养小鼠至少6周，蛋白质的比例为5-60%，脂肪的比例为20-75%，碳水化合物的比例为20-75%。

 

将这三大营养来源对sIgA肠道内浓度的影响进行可视化，根据调整模型，他们确定，饮食中蛋白质含量是sIgA的主要预测因子，无论脂肪和碳水化合物含量如何变化，sIgA的水平都随着蛋白质含量的增加而增加，而且与总能量无关。血浆IgA的变化模式与sIgA明显不同，这种影响是具有粘膜特异性的。

b：不同碳水化合物（y轴）、蛋白质（x轴）和脂肪（斜边）比例饮食下，sIgA水平（由蓝至红sIgA水平逐渐增加）

c：高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）饮食下，小肠sIgA水平

 

和sIgA水平一起变化的，还有肠道细菌组成，在高蛋白饮食小鼠中，放线菌门细菌丰度增加，其中双歧杆菌属细菌的比例明显高得多。

 

我们已经知道了，sIgA的非T细胞依赖性诱导需要肠道上皮细胞、肠道细菌、免疫细胞和肠道固有层基质细胞的复杂协作。高蛋白饮食增加sIgA是否仍然是通过这一途径呢？

 

研究人员利用qPCR量化了高蛋白、高脂肪和高碳水饮食小鼠小肠中关键细胞因子的表达水平。他们发现，高蛋白饮食小鼠的APRIL表达显著升高，大约是高脂肪和高碳水饮食小鼠的2倍，同样，高蛋白饮食小鼠的BAFF表达也显著升高，但与高碳水饮食小鼠相似，只有高脂肪饮食小鼠比较低。这意味着，高蛋白饮食导致的sIgA水平增加可能是由APRIL介导的。

高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）饮食下，APRIL（a）和BAFF（b）表达水平

 

在其他参与sIgA诱导的关键细胞因子中，介导BAFF和APRIL作用所必需的信号分子白介素（IL）-10和转化生长因子（TGF）-β的水平也有显著差异，高蛋白饮食小鼠的TGF-β显著增加，高于高脂肪和高碳水饮食小鼠，IL-10也显著高于高脂肪饮食小鼠。

 

在肠上皮细胞TLR中，TLR4是最主要一个，也是诱导非T细胞依赖性IgA反应的主要TLR[6]，与野生型小鼠相比，Tlr4缺陷型小鼠在接受了6周的高蛋白饮食喂养后，sIgA完全没有增加，这样一来，TLR这一关键节点的作用也得到了证实。

 

TLR4信号传导的增加可能有多种潜在原因，包括TLR4表达增加、其结合的配体水平增加，或者肠道黏液层/紧密连接蛋白受损增加了与配体的接触。

 

在不同饮食组小鼠中，TLR4表达水平相近，肠屏障和黏液层相关标志物的表达水平也相近，内毒素水平均较低，且没有显著差异，这说明，高蛋白饮食小鼠TLR4和sIgA产生的增加不是由肠道完整性受损和TLR4表达增加导致的。

既然黏液层完整，那么还剩下一个可能：有一个可以穿过黏液层同时可以搭载脂多糖的载体帮助促进了TLR4的激活。大家能猜到是什么吗？正是细胞外囊泡（EV），它们是细菌通讯的关键载体，此前的研究已经发现，脆弱拟杆菌分泌的EV可以刺激TLR促进调节性T细胞分化[7]。

 

研究人员分离了不同饮食喂养的小鼠的肠道中的EV，发现高蛋白饮食小鼠肠道菌群来源的EV能够激活TLR4并且达到最大程度，APRIL等关键细胞因子的水平也显著增加。当使用TLR信号传导的转录因子NF-κB的抑制剂时，EV导致的APRIL等细胞因子水平的增加被逆转，这些实验证明了EV介导了TLR4信号的传递。

高蛋白（HP）、高碳水（HC）和高脂肪（HF）饮食下，TLR4的激活呈（a）和细胞外囊泡数量（b）

 

他们尝试直接用肠道菌群分泌的EV喂养小鼠5周，也显著增加了sIgA的水平。

 

不仅如此，研究人员还发现，高蛋白饮食喂养下，肠道菌群产生了大量的代谢产物琥珀酸盐，这会促进活性氧（ROS）的产生增加，刺激EV的释放，这可能是独立于TLR4激活的另一条增加sIgA水平的通路。

 

总的来说，这项研究揭示了高蛋白饮食改善肠道菌群，并通过EV调节免疫信号通路，增加sIgA产生的途径，这将为治疗选择性IgA缺乏人群的治疗开辟新前景。

参考文献：

[1] Tan J, Ni D, Taitz J, et al. Dietary protein increases T cell independent sIgA production through changes in gut microbiota-derived extracellular vesicles[J]. Nature Communications, 2022, 13: 4336.

[2] Mantis N J, Rol N, Corthésy B. Secretory IgA’s complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut[J]. Mucosal immunology, 2011, 4(6): 603-611.

[3] Yel L. Selective IgA deficiency[J]. Journal of clinical immunology, 2010, 30(1): 10-16.

[4] Hand T W, Reboldi A. Production and function of immunoglobulin A[J]. Annual Review of Immunology, 2021, 39: 695-718.

[5] Castigli E, Scott S, Dedeoglu F, et al. Impaired IgA class switching in APRIL-deficient mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004, 101(11): 3903-3908.

[6] Shang L, Fukata M, Thirunarayanan N, et al. Toll-like receptor signaling in small intestinal epithelium promotes B-cell recruitment and IgA production in lamina propria[J]. Gastroenterology, 2008, 135(2): 529-538. e1.

[7] Shen Y, Torchia M L G, Lawson G W, et al. Outer membrane vesicles of a human commensal mediate immune regulation and disease protection[J]. Cell host & microbe, 2012, 12(4): 509-520.

文章来源：奇点网