我赌五毛，作为打开这篇文章的临床/科研/打工人，你的桌子上一定有含咖啡因的饮品，甚至不止一瓶。不管是咖啡、茶还是功能饮料，为了保持良好的学习或工作状态，集中注意力不犯困，甚至期末考前狂暴刷书，大部分人都会选择摄入咖啡因冲刺deadline。甚至许多人已经养成了长期摄入咖啡的习惯，早上来一杯，白天不瞌睡。
相信很多人脑子里都会思考这个问题，天天这么喝咖啡，我的脑子遭得住么？换句话说，在这种长期过程中，咖啡因会通过怎样的机制影响大脑？
最近，科学家在《临床研究杂志（JCI）》上发表了论文[1]，为这一问题带来了全新解答。综合小鼠海马组织的表观遗传组学、代谢组学和蛋白质组学结果，以及小鼠在学习中基因转录水平的变化，他们发现一套组合拳下来，海马神经元从基因表达到代谢过程都“变成了咖啡因的形状”，干活效率也高了不少。
注意！下文生信浓度过高，和上周的我一样不懂方法的可以直接看结论！
Paiva等人将小鼠分为咖啡因组和空白对照组。首先观察长期摄入咖啡因对海马组织表观遗传组学的影响。他们选取了两个与染色质转录活性相关的组蛋白乙酰化修饰H3K27ac，H3K9/K14ac。结果显示长期摄入咖啡因能够明显降低多个基因点位中组蛋白的乙酰化水平（组蛋白乙酰化能增加基因表达）。
在摄入咖啡因的小鼠中，H3K9/14ac在778个基因区域的乙酰化水平降低，仅在3个区域出现升高（下图左）。H3K27ac的分析结果更加惊人，咖啡因组有2105个区域存在乙酰化水平减低，仅有4个区域出现升高（下图右）。
图1：不同组蛋白标记在两组的乙酰化水平变化
综上，通过表观遗传学调控，长期摄入咖啡因能够调节蛋白质翻译、脂质代谢和胰高血糖素/胰岛素相关的代谢过程。
图2：KEGG数据库和STRING数据库结果显示上述基因与代谢密切相关
图3：与对照组相比，咖啡因组的代谢组学发生明显变化
图4：咖啡因组的蛋白组学改变
图5：咖啡因组中升高蛋白的基因本体分析结果
图6：水迷宫实验结果
综上，在小鼠的海马组织中，长期摄入咖啡因通过调节代谢相关基因的乙酰化，增强这些基因在学习过程中的可诱导性，调节转录水平、影响组织代谢，增加突触相关蛋白水平，增强学习效果。
此前有研究证实长期摄入咖啡因可以抑制早期阿尔茨海默病（AD）的tau蛋白沉积，一定程度上能够预防小鼠的空间记忆力受损[2]；还可以通过降低β-secretase和Presenilin 1来抑制Aβ蛋白的沉积，对小鼠的认知功能起到保护作用[3]。
看完这篇是不是更期待咖啡因了，那让我们一起干了这杯，努力打工，让老板过上更好的生活吧！
参考资料：
1.Paiva, I. et al. J. Clin. Invest. https://doi.org/10.1172/JCI149371 (2022).
2. Laurent， C.， et al.， Beneficial effects of caffeine in a transgenic model of Alzheimer’s disease-like tau pathology. Neurobiol Aging， 2014. 35(9): p. 2079-90.
3. Arendash， G.W.， et al.， Caffeine protects Alzheimer’s mice against cognitive impairment and reduces brain beta-amyloid production. Neuroscience， 2006. 142(4): p. 941-52.
文章来源：奇点网