*仅供医学专业人士阅读参考

尝试过减肥的人都知道，减掉重量难，减重完了维持体重更难。

减重往往失败于反弹，这或许可以归结于行为和饮食难以永远改变，但很多时候确实也怪不得减肥人做不到长期自律。

因为，身体，它会记住“胖”啊！

今日，《自然》杂志发表了一项来自苏黎世联邦理工学院科研团队的论文，科学家们分析了一批成功减重者的脂肪组织，发现曾经肥胖带来的细胞转录变化竟然在减重2年后仍然存在。

在小鼠中进行的实验也发现，“胖过”的脂肪细胞会倾向于吸收更多的糖和脂肪，一旦接触高脂食物就会让小鼠以更快的速度“复胖”。

怎么只记胖不记减肥的苦啊！

论文题图

研究中使用的人类脂肪组织样本来自MTSS、LTSS和NEFA三项减肥手术（BaS）相关的临床研究，有手术前（T0）和手术后2年（T1）两个时间点取得的皮下脂肪（scAT）和网膜脂肪（omAT）两种样本。纳入分析的所有参与者的BMI都至少降低了25%。健康体重者的数据作为对照组。

单细胞核RNA测序（snRNA-seq）结果显示，omAT样本中存在18个细胞簇，细胞组成在T0和T1之间并没有显著差异，但许多在T0时的差异表达基因（DEG）在T1时仍旧是失调的；scAT中也观察到了类似的结果。

也就是说，肥胖诱导的脂肪组织细胞转录变化，在减重后也没能恢复原状。

进一步分析显示，肥胖期间的转录失调在脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞（APC）和内皮细胞中最为明显。功能上，DEG中与脂肪细胞代谢和功能相关的通路下调，纤维化和细胞凋亡相关的通路上调。

身体真会记住肥胖？

研究者在小鼠中进行了实验，先给小鼠喂食高脂饮食（HFD）一定时间长胖，再将食物改回低脂，让它们在4-8周内减重至正常体重。

HFD有12周和25周两组

研究者检测了小鼠的胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、空腹血糖、高胰岛素血症、瘦素水平等多种指标，总的来说，仅有少数代谢指标影响持续较久，多数肥胖导致的指标恶化在减重后都恢复至正常水平。

小鼠的体重变化

但小鼠的附睾脂肪（epiAT）细胞变化却并没有那么乐观。

分析结果显示，肥胖时小鼠epiAT中巨噬细胞数量显著增加，减重后也没能回降，而且增加的主要是脂质相关巨噬细胞（LAM）和非血管周围巨噬细胞，使巨噬细胞群的结构也有了一定变化。

与人类组织的测序结果一致，小鼠epiAT中肥胖导致的DEG在减重后仍持续存在。上调的包括溶酶体活性、细胞凋亡和其他炎症途径相关基因，表明存在内质网和细胞应激；下调的主要是脂肪代谢相关基因，说明减重后仍存在脂肪组织的潜在功能障碍。

有趣的是，研究者注意到，在喂食HFD时间更长的小鼠中，没有任何DEG在减重后恢复正常表达，情况比HFD时间较短的小鼠更严重。研究者认为，这说明长时间的肥胖或相对更短的减重时间造成的“胖记忆”影响是更强的。

肥胖造成的DEG影响会持续到减重后

研究者对“胖记忆”的成因进行了分析，确定主要是表观遗传在作怪。减重后57-62%的下调DEG和68-75%的上调DEG都可以被表观遗传解释。

“胖记忆”会导致什么后果呢？

研究者分析了胖过的小鼠的epiAT，发现其葡萄糖和棕榈酸酯摄取显著增加。给小鼠再次喂食高脂饮食，可以发现它们“复胖”相较首次长胖的小鼠要更快。

胖过一次，就会有无数次呀……

目前，研究者还不能确定这种肥胖记忆能够持续多久，或许有一个时间窗，或许会一直持续……

参考资料：

[1]Hinte, L.C., Castellano-Castillo, D., Ghosh, A. et al. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03614-9

文章来源：奇点网