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众所周知，Aβ斑块是阿尔茨海默病（AD）最主要的病理特征之一。
不知道你是否曾想过这个问题：Aβ的产生究竟是由哪种脑细胞主导的。
一直以来，兴奋性神经元都被认为是Aβ产生的最主要甚至唯一幕后黑手，尽管近年来有少数研究发现其他脑细胞也有助于Aβ的产生。
今天，由德国马克斯·普朗克多学科科学研究所Klaus-Armin Nave、Andrew Octavian Sasmita和Constanze Depp领衔的研究团队，在著名期刊《自然·神经科学》杂志发表一项重要研究成果，有望改变上述传统认知。
他们基于人类神经组织测序数据和AD小鼠模型，首次在体内证实少突胶质细胞（OL）也是Aβ产生的重要来源，尽管兴奋性神经元产生的Aβ是斑块形成所必需的。这一发现对于阿尔茨海默病的治疗和预防有重要意义。
▲ 论文首页截图
实际上，在这个研究之前，已经有几个研究发现体外培养的少突胶质细胞可以产生Aβ。
考虑到少突胶质细胞是髓鞘的重要组成部分，而髓鞘的变化与阿尔茨海默病有关，Nave团队想知道在体内条件下少突胶质细胞是不是可以产生Aβ，以及对Aβ斑块形成的作用。
Nave团队先分析了现存的小鼠和人神经组织转录组数据库的数据，发现与Aβ生成相关的基因（APP、BACE1、PSEN1和PSEN2），在神经元和少突胶质细胞中的表达水平相似。他们基于自己实验室小鼠和人类组织样本的数据，也发现少突胶质细胞中有相关基因的表达和相关蛋白的存在。
▲ 少突胶质细胞（OL）中确实存在APP和BACE1的表达
为了验证少突胶质细胞（OL）和兴奋性神经元（ExN）在Aβ生成中的贡献，Nave团队在APPNLGF基因敲入AD小鼠模型基础上，分别构建了特异性条件敲除少突胶质细胞Aβ生成限速酶BACE1编码基因Bace1的AD小鼠模型，以及特异性条件敲除兴奋性神经元Bace1的AD小鼠模型。
在证实上述AD小鼠模型的可靠性之后，他们对比了不同AD小鼠模型大脑中Aβ斑块的形成情况。与对照组相比，少突胶质细胞Bace1缺失AD小鼠模型的Aβ斑块数量减少了30%。
▲ 敲除少突胶质细胞的Bace1基因，Aβ斑块数量显著减少
神奇的是，与对照组相比，兴奋性神经元Bace1缺失AD小鼠模型的Aβ斑块数量竟然减少了95-98%。
▲ 敲除兴奋性神经元的Bace1基因，Aβ斑块几乎全部消失
这个结果太出人意料了。
怎么就与少突胶质细胞贡献的30%对不上了呢？！
Nave团队的研究人员突然想到，Aβ斑块的形成要遵循西格马生长动力学规律[3]。
简单来说，Aβ斑块的形成需要Aβ水平达到一个阈值，如果没有兴奋性神经元产生的Aβ，这一阈值就难以达到，少突胶质细胞生成的Aβ其实也就无能为力了。
随后，他们检测不同AD小鼠模型大脑不同部位的Aβ水平，发现即使没有神经元贡献的Aβ，少突胶质细胞也会生成大量的Aβ。这一数据证实了上述猜想。
也就是说，在阿尔茨海默病的发病过程中，少突胶质细胞生成的Aβ主要起到“雪上加霜”的作用。
▲ 少突胶质细胞确实贡献了Aβ
巧的是，就在上个月的23日，由英国伦敦大学学院Marc Aurel Busche和Rikesh M. Rajani领衔的研究团队，在知名期刊PLOS Biology上发表了一项研究成果。
他们也发现少突胶质细胞是人脑中Aβ的重要来源，而选择性抑制少突胶质细胞Aβ的产生，可改善AD小鼠模型的大脑病理学，并恢复小鼠神经元的功能[3]。
总的来说，以上两个研究首次在体内证实，少突胶质细胞产生的Aβ对阿尔茨海默病Aβ病理的进展有重要促进作用。这一发现，有望打破神经元是Aβ主要或唯一来源的传统认知，为阿尔茨海默病新药的研发提供新靶点。
参考文献：
[1].Sasmita, A.O., Depp, C., Nazarenko, T. et al. Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci. 2024. doi:10.1038/s41593-024-01730-3
[2].Burgold S, Filser S, Dorostkar MM, Schmidt B, Herms J. In vivo imaging reveals sigmoidal growth kinetic of β-amyloid plaques. Acta Neuropathol Commun. 2014;2:30. Published 2014 Mar 28. doi:10.1186/2051-5960-2-30
[3].Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, et al. Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. PLoS Biol. 2024;22(7):e3002727. Published 2024 Jul 23. doi:10.1371/journal.pbio.300272
文章来源：奇点神思
