《自然》重磅:科学家首次发现,免疫检查点PD-L1竟然还是识别真菌、激活抗真菌免疫的受体丨科学大发现

科学研究总会在不经意之间,给科学家带来意外之喜。

近日,由美国西达赛奈医学中心David M. Underhill和Kai Li领衔的研究团队,在顶级期刊《自然》上发表一项出人意料的研究成果。

他们在研究免疫系统抗真菌免疫的过程中,意外发现免疫检查点PD-L1竟然还有不为人知的新功能——帮助巨噬细胞识别真菌,并调动抗真菌免疫。

要知道,在癌症免疫治疗的语境中,肿瘤细胞表面的配体PD-L1通过与受体PD-1结合抑制抗肿瘤免疫。即使对于健康的组织细胞而言,它们也是通过PD-L1/PD-1抑制免疫系统活性,防止免疫系统伤害健康组织细胞。

然而,Underhill团队的这一发现,让我们发现了PD-L1的另一面,它不仅是个可以发挥免疫抑制作用的配体,还是个可以调动抗真菌免疫的受体。这一发现对于免疫治疗和抗真菌感染都有深远的影响。

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▲ 论文首页截图

David M. Underhill是研究吞噬细胞对抗微生物感染机制的专家,在研究的初始,他们团队的研究目的是寻找巨噬细胞识别酵母菌的受体。简单来说,就是搞清楚巨噬细胞是如何识别酵母菌,并传递相关信号的

由于巨噬细胞在吞噬微生物的时候,细胞膜会内化,形成一个包裹微生物的小囊泡,也就是吞噬体;因此,Underhill团队认为,只要对吞噬体中特异性富集的蛋白进行表征,就能找到巨噬细胞识别酵母菌并激活先天免疫反应的受体

为此,他们开发了一种全新的吞噬体蛋白表征技术——PhagoPL。

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▲ 技术流程图

Underhill团队在检验PhagoPL技术的可行性之后,对巨噬细胞吞噬不同微生物形成的吞噬体富集蛋白进行表征,发现应对不同病原微生物(酵母菌、大肠杆菌或金黄色葡萄球菌)的吞噬体富集的蛋白也不相同。不难看出,噬菌体的吞噬过程真的是微生物特异性的。

出乎研究人员预料的是,他们在分析吞噬体中富集蛋白的时候,竟然发现了PD-L1的身影。它在含有酵母菌的吞噬体中特异性富集,而吞噬细菌的吞噬体中则没有这一现象。免疫荧光显微镜观察的结果还显示,吞噬体中的PD-L1围绕在酵母颗粒的周围,呈环状。

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▲ PD-L1围着酵母菌

这一意外发现立刻吸引了Underhill团队的注意,毕竟在免疫治疗时代,PD-L1的大名真可谓无人不知无人不晓。

摆在Underhill团队面前的问题是,PD-L1在吞噬酵母的吞噬体中富集究竟是为了什么。

他们首先从巨噬细胞吞噬体中淘出被吞的酵母菌,然后测试PD-L1、PD-L2、CD86和ICOSL等B7家族受体与酵母的结合情况。结果发现,部分酵母菌可以与PD-L1和PD-L2结合,而不与其他受体结合。有趣的是,PD-L1不能与完整的活酵母菌结合。这说明,PD-L1与酵母菌的结合依赖于吞噬体。

于是Underhill团队用细胞壁降解酶处理活酵母,结果发现处理后的酵母就可以与PD-L1结合。此外,PD-L1也可以与酵母裂解液中的物质结合,不过用蛋白酶处理之后,PD-L1就不再与裂解液结合了。这说明,PD-L1结合的是被酵母菌细胞壁掩盖的一种蛋白。

值得注意的是,研究人员还制备了多种真菌的裂解液,发现PD-L1均可与其中的物质相结合。

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▲ PD-L1能与多种真菌裂解液物质结合

随后,Underhill团队利用酵母展示技术和流式细胞术,证实PD-L1其实是与真菌的核糖体蛋白Rpl20b结合,而且Rpl20b作为PD-L1的配体,与PD-L1的结合界面跟PD-1与PD-L1作用界面相似。

在研究的最后,研究人员研究了吞噬体中PD-L1与真菌Rpl20b相互作用的影响。他们发现,二者的结合会促进巨噬细胞的抗真菌反应,例如会促进细胞因子IL-10的产生等。

总的来说,David M. Underhill和Kai Li团队的这项研究表明,PD-L1在抗真菌感染中也发挥着重要的作用。不过PD-L1究竟如何影响宿主的抗真菌免疫反应,还需要更深入的研究。此外,这一发现对抗肿瘤免疫治疗有何影响,也需要进一步的探索。

无论如何,在将来的抗真菌感染和癌症免疫疗法的开发过程中,PD-L1的这项新功能都将产生不可忽视的影响。

参考文献:

[1].Li K, Chatterjee A, Qian C, et al. Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature. Published online June 5, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07499-6

文章来源:奇点网

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