肠道微生物在人类的生命活动中占据的地位不言而喻，有人说，人类自己的基因是第一基因组，那么肠菌的基因就是人类的第二基因组。

那么，第一基因组能够影响第二基因组吗？

本周，《自然》杂志发表了格罗宁根大学傅静远团队的新研究成果，研究者们对荷兰四个队列9千余人的基因组和肠菌结构变异进行了荟萃分析，发现人类ABO基因与肠菌N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用相关基因存在关联，使得部分菌种具有了生存优势。

ABO基因与人类多种疾病有关，这提示我们，血型与疾病的关联，肠菌可能是中介。

论文题图

肠菌基因组的进化、或者说变异是其生物学特性多样性的基础。结构变异（SV）在人类肠菌基因组中很常见，可以增加肠菌基因组可塑性并促进对环境的快速适应，有研究发现，在不同人类个体之间，肠菌SV的差异很大。本次研究针对缺失SV（dSV）和可变SV（vSV）两种SV进行了鉴定。

研究数据来自荷兰的四个队列，获取了总计9015人的宏基因组和宿主遗传数据。研究者还选取了一个279人的坦桑尼亚队列作为验证队列。

研究流程

研究者使用SGV-Finder识别SV，在108种肠菌中共检测到14196个SV，包括10265个dSV和3931个vSV。为保证统计有效性，研究者最终选取了至少在10%样本中检测到的vSV和缺失率在5%-95%之间的dSV，最终纳入了49个菌种中的3552个SV。

常见肠菌种的SV数量

接下来，研究者将这3552个SV与超过600万个人类单核苷酸多态性（SNP）相关联并进行荟萃分析。分析结果显示，在人类ABO基因位点和Faecalibacterium prausnitzii的5个SV之间出现了显著的相关性，最强关联在rs635634和F.prausnitzii的一个2-kb的dSV（577-579kb）之间。

ABO基因编码的糖基转移酶可以修饰细胞表面寡糖，能够决定ABO血型。以前就有研究发现，ABO基因与特定肠菌的丰度有关。

577-579kb dSV在A或AB型血个体只能够更常见。研究者分析发现，这种关联还与FUT2有关，它决定A抗原的前体是否分泌。A抗原是一种低聚糖，可被肠菌中的相关酶降解，因此研究者猜测，A抗原释放的糖可以被F.prausnitzii利用。

研究者对577-579kb dSV所在的23kb范围内的基因进行了分析，发现有27个基因，包括参与碳水化合物代谢的基因，特别是GalNAc途径相关基因GH109，它编码的糖苷水解酶可切割A抗原产生GalNAc，还有其余9个基因参与GalNAc下游的代谢步骤。

机制基础

另外，研究者认为这个SV区域很可能是一个可动因子，因为他们在共同居住个体之间发现了该SV的共享和传播。

研究者在其他菌种中也发现了GalNAc相关通路的存在，并能够解释ABO基因与这些菌种丰度的关系。有意思的是，ABO基因相关菌中颇为有名的双歧杆菌中并未检测到完整GalNAc相关通路，说明它与血型的关联还有其他的机制。

GalNAc相关基因的丰度也能够与人类健康建立联系。GalNAc基因丰度与肠菌的丰富性和多样性有关。在存在A抗原的人中，GalNAc基因丰度与240个环境暴露和健康相关参数中的50个显著相关，在无A抗原者中仅有17个。

GalNAc丰富与肠菌多样性和丰富性有关

ABO血型与人类的多种复杂疾病有关，例如静脉血栓栓塞、血脂和其他心脏代谢表型、多种传染病的易感性和严重程度等等。

考虑到ABO基因与细菌GalNAc代谢基因之间的紧密联系，以及后者与微生物多样性和丰富性之间的关联，可以得出一个新的假设，ABO会通过对肠菌的影响来影响人类健康，而增加利用GalNAc的菌株以提升肠菌多样性也可能对A/AB型血人健康产生有益影响。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06893-w

文章来源：奇点网