喜报喜报！全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法获批

2023年11月22日 0条评论 186次阅读 1人点赞

2023年11月16日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）的官网公告称已授予Vertex Pharmaceuticals Incorporated和CRISPR Therapeutics合作开发的基于CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品——CASGEVY™（exagamglogene autotemcel，Exa-cel）有条件上市许可，用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病（Sickle Cell Disease，SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（Beta Thalassemia，TDT）患者（Wong C., 2023）。MHRA还特意表示，这是全球首个获批治疗该适应症的基因编辑疗法，也是全球首个获批应用“基因剪刀”CRISPR的疗法。这也标志着这种突破性技术在2012年首度出现在世人面前后，仅仅11年后就成为现实中的疗法。

CRISPR疗法在全球的首次获批不仅为生命科学带来了革命性的变化，且有望为医药发展带来变革，多位CRISPR领域大佬也在社交媒体表示祝贺，表示这是一个科学、医药和患者共同的巨大里程碑！下面，小医将带领大家一起了解下CASGEVY™的相关研究进展。

镰刀型细胞贫血病（SCD）简介

SCD是血红蛋白的一种遗传性基因异常血液疾病，会影响红细胞，而红细胞对于将氧气输送到身体的所有器官和组织至关重要。由于血细胞畸形或“镰状”，SCD会导致血流阻塞，引发严重疼痛、器官损伤和寿命缩短，并且，患有SCD的人可能会经历痛苦的血管堵塞即VOCs，进而导致患者出现急性胸部综合征、中风、黄疸和心力衰竭症状，还可能出现贫血，导致终末器官损伤和过早死亡（图1）。VOCs是SCD的标志，通常会导致严重且令人衰弱的疼痛，目前SCD的标准治疗方案主要是对症治疗，不能充分解决疾病负担或减轻慢性护理的需要。大多数情况下，治疗的重点是缓解疼痛、尽量减少器官损伤、保持水分和退烧，需要药物治疗，有时需要每月输血和经常去医院就诊。其唯一治愈方法是来自匹配捐献者的干细胞移植，但这种选择仅适用于一小部分SCD患者。

图1 镰状细胞的形状阻碍血液流动示意图（源自：National Human Genome Research Institute）。

β地中海贫血（TDT）简介

红细胞具有一种灵活的形状，称为双凹盘，看起来像一个扁平的球体，这种灵活的形状允许细胞在向身体输送氧气时挤压狭窄的血管（毛细血管），健康的红细胞可以挤过最小的毛细血管（图2）。地中海贫血是一种与生俱来的疾病，它影响红细胞，有两种主要类型：α地中海贫血和β地中海贫血（TDT），其中，TDT是一种遗传性血液疾病，其致病机理与SCD类似，红细胞缺乏是TDT的主要表现形式。患有TDT的人可能会感到疲劳和呼吸急促，婴儿可能会出现发育迟缓、黄疸和喂养问题。TDT的并发症还包括脾脏、肝脏和/或心脏肿大；骨骼畸形；以及青春期延迟。TDT的治疗是个性化的，取决于每个人所经历的疾病的严重程度。许多人必须定期输血才能将健康的捐赠血液输送到身体中。这需要多次去医院就诊，并且还会导致不健康的铁积聚。如今，来自匹配捐献者的干细胞移植是一种治疗选择，但仅适用于一小部分TDT患者。

图2 红细胞的作用（源自Karger）。

CASGEVY™疗法

CASGEVY™疗法的诞生

2012年，CRISPR基因编辑技术横空出世，更多基因编辑技术的介绍，详见“CRISPR/Cas9基因编辑技术的应用”一文。当时，所有人都觉得这将会是生物科技领域最强大的工具之一，然而，在疗效与安全性问题的双重困扰下， exa-cel疗法在临床中的运用履步维艰。2015年，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics达成合作，致力于共同开发针对血红蛋白病的基因疗法。2017年，两家公司宣布联合开发CTX001（一种自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法），旨在通过修饰人体造血干细胞，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而改善患者的病情并减少输血需求，后来CTX001更名为Exa-cel。今年6月，FDA已受理Exa-cel的生物制品许可（BLA）申请，11月份Exa-cel在英国上市成功，并更名为CASGEVY™。CASGEVY™、Exa-cel、CTX001是同一款基因编辑疗法的不同名称。

CASGEVY™疗法简介

CASGEVY™是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，旨在利用CRISPR/Cas9在体外通过电穿孔方式编辑患者自身的造血干细胞CD34⁺和祖细胞（hHSPC），使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在。具体原理为，BCL11A基因通常会抑制一种只有胎儿才会产生的HbF生成，CASGEVY™利用CRISPR编辑BCL11A基因的红细胞系特异性增强子（红系增强子）区域，从而特异性沉默BCL11A基因，重启γ珠蛋白（与α珠蛋白组成胎儿HbF）的表达，促进HbF的释放（图3）。该HbF不携带与SCD或TDT患者中相关的成人血红蛋白的异常。通过CASGEVY™治疗，可有效提高HbF水平，有可能减少或消除SCD患者的VOC症状，并减少或解决TDT患者的输血需求，同时减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛和使人衰弱的血管闭塞性危象。

.图3 CASGEVY™作用机制（Meisel R., 2021）。（A）BCL11A作为转录因子下调胎儿HbF的表达；（B）CASGEVY™通过对BCL11A基因进行CRISPR编辑，上调胎儿HbF的表达。

CASGEVY™疗法的治疗步骤如下：1）从健康供体中获取CD34⁺造血干细胞和hHSPC；2）电穿孔导入红细胞特异性靶向BCL11A增强子的CRISPR/Cas9基因编辑系统；3）清髓后输入患者体内（图4）。

图4 CASGEVY™工作原理（源自CRISPR Therapeutics）。

CASGEVY™疗法的疗效

针对CD34⁺HSPC基因组的编辑过程仅在离体状态中短暂进行，因此当CASGEVY™细胞回输给患者时，细胞中不存在残留的基因编辑活性。据悉，临床试验数据显示，在接受CASGEVY™治疗SCD和TDT的两项全球临床试验中，试验均达到了各自的主要重点：至少连续12个月摆脱严重VOC或独立于输血（图5）。试验详情如下，有45名SCD患者接受了CASGEVY™试验，但只有29名患者参与试验的时间足够长，即受试的29名SCD患者中有28名（97%）在治疗后12个月内没有出现其疾病特有的严重疼痛；有54名TDT患者接受了CASGEVY™试验，但只有42名患者参与试验的时间足够长，即受试的42名TDT患者中有39名（93%）在给药后至少12个月内不需要输血，其余3人的红细胞输注需求减少了70%以上。综上，迄今为止，受试的97名SCD和TDT患者安全性总体上与白消安（Busulfan）和造血干细胞移植的清髓性调节一致。

图5 CASGEVY™临床试验早期数据（Haydar et al., 2020）。

写在最后

CRISPR/Cas9自被发现以来一直备受研究者的关注，其应用领域和影响范围仍在不断扩大，基因编辑技术实现了科精准地对人类DNA进行改造，一劳永逸抵御基因性疾病的目标。CRISPR/Cas9基因编辑技术已成为基因工程的有力工具，在生命科学基础研究、生物技术和医药领域具有广泛的应用前景。关于更多应用CRISPR/Cas9基因编辑技术进行基因治疗的应用详见“基因治疗的最新研究进展”一文。

参考文献

Haydar Frangoul, Yael Bobruff, Maria Domenica Cappellini, et al. Safety and Efficacy of CTX001 in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia and Sickle Cell Disease: Early Results from the Climb THAL-111 and Climb SCD-121 Studies of Autologous CRISPR-CAS9-Modified CD34+ Hematopoietic Stem and Progenitor Cells. Blood. 2020; 136 (Supplement 1): 3–4.

Meisel R. CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. N Engl J Med. 2021;384(23):e91.

Wong C. UK first to approve CRISPR treatment for diseases: what you need to know. Nature. 2023;10.1038/d41586-023-03590-6.

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