你知道吗,哺乳动物在出生后的头7天内,心脏的再生能力就会逐渐丧失。
因此,成年人一旦出现心肌损伤,就无法修复。这也是心血管疾病是人类第一杀手的主要原因之一。
为了挽救心脏失能患者的生命,科学家们想了很多办法,近期颇受关注的猪心移植就是最伟大的方案之一。遗憾的是,接受了猪心移植的两名患者都去世了,第一例在术后存活了60天[1],第二例在术后仅存活了40天[2]。
除了心脏移植之外,还有更多的科学家在探索能让心脏再生的办法。好消息是,近期有两个研究团队在心脏再生领域取得重大突破,让模式动物在发生心肌梗死之后,心脏功能得以保留或者恢复正常。
第一个研究由德国马克思普朗克心肺研究所的Thomas Braun和袁学军领衔完成。他们首次发现,只要让Cpt1b基因失活,就会重编程心肌细胞的能量代谢,让其往恢复分裂能力的方向转变[3]。从研究结果来看,这种代谢重编程的方法可以让心肌细胞数量翻倍,在心肌梗死后心脏功能几乎可以完全恢复。这项研究成果发表在顶级期刊《自然》上。
论文首页截图
第二个研究由浙江大学陈静海与南佛罗里达大学王大之领衔完成。他们首次发现,Mrps5基因的杂合缺失,会抑制线粒体的翻译功能,进而促进心肌细胞的增殖和心脏再生,改善心肌梗死后心脏的功能[4]。这项研究成果发表在心血管领域的顶级期刊《循环》上,浙江大学的高峰和梁甜,以及哈佛大学医学院的Lu Yaowei是论文的共同第一作者。
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关于心脏是否可以再生,有个学界众所周知的规律:心肌细胞使用糖酵解供能的话,心脏就可以再生;心肌细胞如果使用脂肪酸氧化供能的话,心脏就难以再生。
Thomas Braun和袁学军团队发点很简单:抑制心肌细胞通过的脂肪酸氧化供能途径。
他们找到了关键调控基因Cpt1b,并构建了特异性失活小鼠模型。他们注意到,在小鼠出生后的第七天,与野生型小鼠相比,Cpt1b缺失小鼠心脏的大小、重量和形态没啥差异;但是到第10周的时候,Cpt1b缺失小鼠的心肌细胞数量翻倍,心脏的大小和重量都增加了。
如果你还记得我们在文章开头说的,小鼠在出生7天后心肌细胞就停止增殖,心脏停止再生的话,那你一定为Cpt1b缺失小鼠第10周的心脏变化感到震惊。
没错,Cpt1b基因缺失之后,小鼠心肌细胞的增殖功能持续存在,而且心肌细胞转变成更不成熟的状态(返老还童了)。
小鼠心肌细胞能持续增殖
接下来的问题是,心脏受损之后,Cpt1b基因缺失能不能让心脏再生呢?
于是,Thomas Braun和袁学军团队让Cpt1b缺失小鼠经受缺血再灌注损伤。
研究结果让人欣喜,与Cpt1b正常的对照组小鼠相比,Cpt1b缺失小鼠在3周后几乎没有缺血再灌注引起的疤痕。不仅如此,在缺血再灌注损伤的72小时后,Cpt1b缺失小鼠心脏的边界区出现了大量小的、圆形的、处于增殖活跃期的心肌细胞。
值得注意的是,他们还观察到缺血再灌注损伤4周后,Cpt1b缺失小鼠心脏功能显著恢复,几乎达到损伤前的水平。
以上结果说明,Cpt1b缺失引起的脂肪酸氧化中断,缺失会促进心肌细胞重新进入细胞周期,并促进心脏再生。
心脏再生了,功能也恢复了
从机制上讲,Thomas Braun和袁学军团队发现,Cpt1b缺失带来的代谢重编程,导致的α-酮戊二酸(αKG)积累,进而激活组蛋白去甲基化酶KDM5,让心肌细胞趋向于不成熟,并重新进入细胞周期,最终实现心脏再生。
从理论上讲,如果能开发出靶向CPT1B酶的抑制剂,就有望将这一促进心脏再生的理念用于人体治疗。
机制示意图
陈静海和王大之团队的研究也是围绕心肌细胞的线粒体展开的。
他们在研究线粒体代谢与心脏再生的关系的时候,发现线粒体翻译似乎与心肌细胞的增殖有关,于是他们将线粒体mRNA翻译的调节因子MRPS5作为研究对象。
在今年3月的一项研究中,他们发现MRPS5对于心脏的发育和功能非常重要,完全敲除编码MRPS5的基因Mrps5,会导致心脏功能异常[5]。于是,在这次的研究中,他们构建了Mrps5杂合缺失的小鼠模型。
在小鼠出生后的第一天到两个月内的时间里,观察Mrps5杂合缺失小鼠和对照组小鼠心脏的差异。从观察结果来看,Mrps5杂合缺失导致的线粒体翻译减少,会促进出生后心肌细胞的增殖,且不会损害小鼠心脏功能。
类似地,通过缺血再灌注损伤实验,陈静海和王大之团队发现,与对照组小鼠相比,Mrps5杂合缺失小鼠在发生心肌梗死后仍能保持较好的心脏功能;且梗死面积大幅缩小。这说明,降低MRPS5的水平可以促进成年小鼠心脏再生。
Mrps5杂合缺失小鼠心脏可再生
至于背后的机制,陈静海和王大之团队发现,Mrps5杂合缺失导致的线粒体翻译减少会触发线粒体应激反应,进而激活ATF4信号通路,调控细胞分裂相关基因的表达,并促进心肌细胞增殖,最终实现促进心脏再生。
值得注意的是,他们还发现能触发线粒体应激反应的多西环素,也可以通过激活ATF4信号通路,在小鼠心肌梗死后促进心脏再生,改善心脏功能。
多西环素处理让处于增殖状态的心肌细胞增加
总的来说,这两个研究表明,线粒体是心脏再生的关键,重塑线粒体代谢方式或者降低线粒体翻译水平,都可以促进心肌细胞增殖,以及促进受损后的心脏再生修复。虽然二者干预的靶点不一样,最终有可能是殊途同归。
期待这两个团队取得更多的进展,早日将相关研究成果推向临床,造福广大心脏病患者。
参考文献:
[1].Griffith BP, Goerlich CE, Singh AK, et al. Genetically Modified Porcine-to-Human Cardiac Xenotransplantation. N Engl J Med. 2022;387(1):35-44. doi:10.1056/NEJMoa2201422
[2].https://www.umms.org/ummc/news/2023/announcing-the-passing-of-lawrence-faucette
[3].Li X, Wu F, Günther S, et al. Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice. Nature. 2023;622(7983):619-626. doi:10.1038/s41586-023-06585-5
[4].Gao F, Liang T, Wei Lu Y, et al. Reduced Mitochondrial Protein Translation Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2023. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061192
[5].Gao F, Liang T, Lu YW, et al. A defect in mitochondrial protein translation influences mitonuclear communication in the heart. Nat Commun. 2023;14(1):1595. Published 2023 Mar 22. doi:10.1038/s41467-023-37291-5
文章来源:奇点网