《自然》重磅:维C或能抗脊髓衰老!中科院团队揭示灵长类脊髓衰老标志,并发现补充维生素C可抑制脊髓运动神经元的衰老和退行

脊髓,是连接大脑与周围神经的桥梁。脊髓中含有调节运动和自主感觉的运动神经元(MN),广泛支配血管、肌肉、腺体等重要组织和器官的交感神经与副交感神经。

但如此关键的部位,我们却对它在衰老中如何变化不甚了解。

对于老年人来说,自主神经的协调性降低可能会对机体功能产生深远的影响,并提高年龄相关疾病的发病率。如果能够找到脊髓衰老的关键,就有希望有针对性地攻克。

今日,中国科学院刘光慧、张维绮、曲静课题组联合在《自然》杂志发表重要研究。研究者们在非人灵长类动物中发现,神经元衰老、神经炎症伴小胶质细胞过度激活是脊髓衰老的重要标志,并发现了一种全新的神经毒性小胶质细胞状态CHIT1+小胶质细胞。

CHIT1+小胶质细胞优先定位于MN周围,驱动MN衰老。而维生素C能够抵消CHIT1+小胶质细胞的促衰老作用,并减轻老年猴子的MN衰老。

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为了了解衰老中脊髓的特异性变化,研究者们以非人灵长类动物为目标,结合单核RNA测序(snRNA-seq)、行为学和神经生理学方法进行了分析。非人灵长类动物在行走、精细运动控制方面与人类非常相似,神经解剖学和生理学也能够一定程度上代表人类特征。

研究者分别收集了年轻食蟹猴(4-6岁)和年老食蟹猴(18-22岁)的胸椎组织,它们分别相当于人类的20岁和70岁。

组织学分析显示,年轻和年老食蟹猴的脊髓在形态和组织分布上区别不大,但年老脊髓中存在明显的衰老相关标志物阳性区域。经过分析,超过90%的衰老标志物阳性细胞是运动神经元(MN)

考虑到中枢运动神经元与肌肉的紧密关系,研究者分析发现,年老食蟹猴的轴突和神经肌肉接头区域也存在退化,与之匹配的是年老食蟹猴运动能力的急剧下降。

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研究思路

转录组分析发现,炎症是衰老脊髓的显著特征,多种神经炎症相关基因表达上调。根据细胞类型分类,上调差异基因最显著的聚集于小胶质细胞中。

详细分析小胶质细胞群体,研究者们发现可以将它们分为三个亚群。第一组约占所有小胶质细胞的80%,可能代表小胶质细胞的“始发状态”;第二组高表达SPP1CD38RGD1,已被报道与免疫调节有关;第三组高表达CHIT1GPNMBLGALS3,可被一组与炎症、分泌、DNA损伤有关的基因表征。

第三组小胶质细胞几乎只存在于衰老的组织中。

进一步分析发现,CHIT1+小胶质细胞具有明显的脊髓分布偏好,CHIT1在衰老食蟹猴和老年人的脑脊液(CSF)和血清中都有升高。研究者认为,CHIT1可以作为灵长类动物脊髓衰老的标志物。

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小胶质细胞在年轻/年老食蟹猴中的表达特征

对细胞空间位置的分析显示,CHIT1+小胶质细胞普遍聚集于MN附近(100μm以内),约90%的CHIT1+小胶质细胞都紧密围绕MN,且被包围的MN均表现出衰老状态。

机制上,CHIT1通过TGF-β受体激活SMAD通路,增强氧化损伤和凋亡信号通路,并损耗MN功能。

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研究者将CHIT1注射到年轻食蟹猴脑脊液循环中,使其浓度达到300ng/ml,这接近衰老食蟹猴脑脊液中的水平。注射隔天一次,总计15次。

组织学分析显示,年轻食蟹猴MN衰老标志物显著增加,MN计数降低,MN树突密度和复杂性也降低了;行为学上,注射CHIT1的年轻食蟹猴远端肢体神经场电位反应电流减少,运动能力受损。总的来说,表型与衰老食蟹猴相似。

那么,有没有什么能“天克”CHIT1这个促衰之源呢?

研究者们发现,维生素C可能是个不错的解法。维生素C能够显著抑制CHIT1促衰MN中的SMAD信号并恢复正常基因表达。在体内研究中,注射维生素C也能够显著减少脊髓MN衰老。

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维生素C显著减少MN衰老

总结一下,本次研究中,科学家们首次发现了一类新的小胶质细胞亚群CHIT1+小胶质细胞,并确定了CHIT1为一种分泌性促衰老因子。CHIT1有希望作为脊髓衰老的活检标志物,而它所促进的衰老则可能通过维生素C实现延缓乃至逆转。

参考资料:

[1]Sun, S., Li, J., Wang, S. et al. CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06783-1

文章来源:奇点网

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