脊髓,是连接大脑与周围神经的桥梁。脊髓中含有调节运动和自主感觉的运动神经元(MN),广泛支配血管、肌肉、腺体等重要组织和器官的交感神经与副交感神经。
但如此关键的部位,我们却对它在衰老中如何变化不甚了解。
对于老年人来说,自主神经的协调性降低可能会对机体功能产生深远的影响,并提高年龄相关疾病的发病率。如果能够找到脊髓衰老的关键,就有希望有针对性地攻克。
今日,中国科学院刘光慧、张维绮、曲静课题组联合在《自然》杂志发表重要研究。研究者们在非人灵长类动物中发现,神经元衰老、神经炎症伴小胶质细胞过度激活是脊髓衰老的重要标志,并发现了一种全新的神经毒性小胶质细胞状态CHIT1+小胶质细胞。
CHIT1+小胶质细胞优先定位于MN周围,驱动MN衰老。而维生素C能够抵消CHIT1+小胶质细胞的促衰老作用,并减轻老年猴子的MN衰老。
为了了解衰老中脊髓的特异性变化,研究者们以非人灵长类动物为目标,结合单核RNA测序(snRNA-seq)、行为学和神经生理学方法进行了分析。非人灵长类动物在行走、精细运动控制方面与人类非常相似,神经解剖学和生理学也能够一定程度上代表人类特征。
研究者分别收集了年轻食蟹猴(4-6岁)和年老食蟹猴(18-22岁)的胸椎组织,它们分别相当于人类的20岁和70岁。
组织学分析显示,年轻和年老食蟹猴的脊髓在形态和组织分布上区别不大,但年老脊髓中存在明显的衰老相关标志物阳性区域。经过分析,超过90%的衰老标志物阳性细胞是运动神经元(MN)。
考虑到中枢运动神经元与肌肉的紧密关系,研究者分析发现,年老食蟹猴的轴突和神经肌肉接头区域也存在退化,与之匹配的是年老食蟹猴运动能力的急剧下降。
详细分析小胶质细胞群体,研究者们发现可以将它们分为三个亚群。第一组约占所有小胶质细胞的80%,可能代表小胶质细胞的“始发状态”;第二组高表达SPP1、CD38、RGD1,已被报道与免疫调节有关;第三组高表达CHIT1、GPNMB、LGALS3,可被一组与炎症、分泌、DNA损伤有关的基因表征。
第三组小胶质细胞几乎只存在于衰老的组织中。
进一步分析发现,CHIT1+小胶质细胞具有明显的脊髓分布偏好,CHIT1在衰老食蟹猴和老年人的脑脊液(CSF)和血清中都有升高。研究者认为,CHIT1可以作为灵长类动物脊髓衰老的标志物。
机制上,CHIT1通过TGF-β受体激活SMAD通路,增强氧化损伤和凋亡信号通路,并损耗MN功能。
研究者将CHIT1注射到年轻食蟹猴脑脊液循环中,使其浓度达到300ng/ml,这接近衰老食蟹猴脑脊液中的水平。注射隔天一次,总计15次。
组织学分析显示,年轻食蟹猴MN衰老标志物显著增加,MN计数降低,MN树突密度和复杂性也降低了;行为学上,注射CHIT1的年轻食蟹猴远端肢体神经场电位反应电流减少,运动能力受损。总的来说,表型与衰老食蟹猴相似。
那么,有没有什么能“天克”CHIT1这个促衰之源呢?
研究者们发现,维生素C可能是个不错的解法。维生素C能够显著抑制CHIT1促衰MN中的SMAD信号并恢复正常基因表达。在体内研究中,注射维生素C也能够显著减少脊髓MN衰老。
参考资料:
[1]Sun, S., Li, J., Wang, S. et al. CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06783-1
文章来源:奇点网