仅仅两个基因，蕴藏着多少讯息？

 

近日，一篇发表在《科学》期刊上的论文给出了答案——能够帮助我们一举端下肿瘤内部庞大的情报网！

 

路德维希癌症研究所的Mikael J. Pittet和他的同事们发现，CXCL9和SPP1这一对基因在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中互斥表达，表达CXCL9或SPP1的TAMs细胞分别表现为抗肿瘤或促肿瘤活性。

有趣的是，仅从TAMs细胞上的CXCL9与SPP1表达比例这个数据中，我们不光可以读取到TAMs细胞的活性，甚至可以了解到肿瘤中其它类型细胞的基因表达模式、丰度，以及患者接受免疫治疗的预后[1]。

 

论文首页截图

 

肿瘤微环境是由多样化的基质细胞、免疫细胞、肿瘤细胞共同构成的复杂生态系统，影响着癌症进展和治疗效果。令人头疼的是，每位患者的肿瘤微环境都具有独特的特性，例如不同的免疫细胞丰度或表型，导致临床预后的差异。

 

在这项研究中，Mikael J. Pittet等人试图从单个细胞的基因表达情况，来刺探整个肿瘤微环境的全貌以及患者的预后。为此，他们利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对来自51名头颈鳞状细胞癌患者的52个肿瘤组织样本进行分析，以及细胞注释。

 

结果发现，虽然肿瘤微环境中的细胞表型繁杂多样，但大多与预后相关的信息都是冗余的，暗示很多免疫细胞在肿瘤中的作用可能是相似或互补的。相比而言，肥大细胞与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出独立的预后效应（P=0.04；P=0.01）。

 

TAMs能够给我们提供更精简的有效信息

 

进一步研究结果显示，在任意状态下的TAMs细胞中，CXCL9和SPP1这一对基因的表达“有你没我”，呈拮抗且不同水平的表达。

 

其实，在多变的肿瘤微环境里，不同的巨噬细胞表现出抗肿瘤和促肿瘤极性，两个阵营的TAMs占比时常发生着变动。以往我们根据标记物ITGAX、CD80或CD163、MRC1的表达情况来区分这些TAMs，分别为具有抗肿瘤效应的M1型和促肿瘤效应的M2型TAMs。

 

但是这次，Mikael J. Pittet等发现，相比于之前所用的那套老标准，CXCL9和SPP1基因的表达更能体现TAMs的极性，帮助我们看清TAMs究竟是在给哪一头出力。

 

分析结果显示，表达CXCL9的TAMs为抗肿瘤活性，表达SPP1的TAMs为促肿瘤活性。TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例高（CS^hi），与头颈鳞状细胞癌患者接受免疫治疗更好的预后显著相关，CXCL9和SPP1表达比例低（CS^lo）则相反；而M1型或M2型TAMs的水平，与同一名患者的不同预后无明显关联。

 

CXCL9和SPP1基因调控TAMs极性

 

出乎意料的是，我们不仅能够根据TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例，获知TAMs的情报，还能得知肿瘤微环境中其它类型细胞的战况。

 

简单来说，肿瘤微环境中几乎各种类型细胞的基因表达模式，与TAMs细胞的CXCL9或SPP1表达情况相协调。

 

例如，肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞、树突状细胞等也有表达较低水平的CXCL9或SPP1。对于TAMs细胞中CXCL9或SPP1表达水平较高的头颈鳞状细胞癌患者来说，肿瘤里其它细胞中的CXCL9或SPP1表达水平也较高。

 

更重要的是，在CS^hi肿瘤里，浸润有更多的B细胞、T细胞、树突状细胞，且多种类型免疫细胞中的抗肿瘤以及免疫调节相关的信号通路（如JAK-STAT等）表达上调。与之相对，CS^lo肿瘤具有与肿瘤生长相关的基因表达特征，新血管生成、缺氧环境适应、代谢调控等相关通路上调。

 

也就是说，肿瘤微环境里各类细胞的抗肿瘤或促肿瘤活性与TAMs细胞的极性一致。

CS与肿瘤里其它细胞的基因表达模式相关

 

另外，研究者们找到了TAMs细胞划分阵营的方式。

 

他们观察到，在头颈鳞状细胞癌肿瘤微环境里，CXCL9⁺和SPP1⁺TAMs细胞的空间分布有所差异，而且CXCL9⁺或SPP1⁺肿瘤细胞常常挨着CXCL9⁺或SPP1⁺TAMs细胞。对此进行分析发现，IFN-γ因子和缺氧条件分别诱导细胞表达CXCL9和SPP1基因，从而刺激TAMs分化为CXCL9⁺表型或SPP1⁺表型。

 

最后，基于癌症基因组图谱项目（TCGA）中超过10000名患者的数据，以及其它独立的癌症患者队列研究数据，研究者们验证了TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例用于预测患者预后时的效果。

 

结果显示，除了上述的头颈鳞状细胞癌，TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例与肝癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等多种类型癌症患者的整体生存率密切相关，而且与肿瘤微环境中抗肿瘤免疫细胞的丰度、各种类型细胞的关键基因表达模式显著相关。

 

在多种癌症类型肿瘤微环境里，CS与各类型细胞的基因表达情况、丰度相关

 

总体来说，这项研究结果表明，尽管肿瘤微环境非常复杂，但确实由一套明确的规则所控制。TAMs细胞的CXCL9与SPP1表达比例，可以说是一把简单而关键的放大镜，能够帮助我们去阅读肿瘤微环境的规则手册，而不用在冗余的内容中进行挑拣。

 

“只要观察巨噬细胞中这两个基因的表达比例，你就可以推断出肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞——凡是你能想到的细胞的分子活性。”Mikael J. Pittet等人表示，“这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，肿瘤微环境内所有细胞的状态都是协调的。这些信息对于制定癌症精准治疗策略非常有用。”[2]

参考文献：

[1]https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.ade2292

[2]https://www.ludwigcancerresearch.org/news-releases/ludwig-lausanne-study-illuminates-a-potentially-exploitable-coordination-of-gene-expression-across-the-tumor-microenvironment/?scientist=mikael-pittet

文章来源：奇点网