在与各种奇奇怪怪的病原体感染对抗的过程中，免疫系统是公认的主力。
人体受感染时第一个症状通常是发烧，同时还伴有冷得发抖、食欲不振、疲劳等身体不适。而有研究表明，这些生理和行为上的变化，实际上是在帮助免疫系统消除外来病原体、提高个人生存率[1,2]。
那么，人体指挥部——大脑在这场较量中，又参与了哪些决策呢？
近日，一篇发表于《自然》期刊上的文章为我们揭示，大脑神经元作为一个高级控制中心，在面对外来病原体感染时，能够与免疫系统实现“实时战术交流”，并且与发烧等常见症状密不可分[1]。
来自美国哈佛大学的庄小威、Catherine Dulac以及她们的同事新发现一组下丘脑神经元，这些神经元能够检测到由感染触发的免疫信号，并调控一系列下游神经回路，从而引发体温升高、怕冷、食欲不振等症状。
论文首页截图
一提起下丘脑，不得不说它的“平衡”功能。下丘脑不仅掌控着身体平衡，还与体温、内分泌、进食等健康状态的稳态维持密切相关。
然而，目前还不清楚，面对外来病原体感染时下丘脑会做出哪些反抗。于是，庄小威、Catherine Dulac及其同事展开此次研究。
他们通过给小鼠注射致病性细菌的细胞壁成分——脂多糖（LPS）来模拟病毒感染，诱导小鼠的炎症反应。
结果发现，与对照组相比，受感染小鼠的下丘脑腹内侧视前区（VMPO）有部分神经元（称为VMPOLPS）被高度激活，且属于抑制性神经元。值得注意的是，这一片区域紧挨着能够与外周免疫系统进行信号交流的血脑屏障。
给小鼠注射脂多糖后，小鼠体温升高，部分脑区被激活
接下来，研究者们利用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、多路抗错荧光原位杂交（MERFISH，由庄小威团队开发的一种空间转录组技术[3]），从VMPO脑区的16430个细胞中，找到了32个在感染过程中被高度激活的神经元以及星形胶质细胞、小胶质细胞等非神经元，并鉴定其表达的特定遗传标记。
除此之外，他们还发现，当脂多糖引发小鼠体内感染时，免疫信号分子PTGS2（别名COX-2）、IL-1β、CCL2的水平在VMPO脑区附近显著提高。而碰巧，VMPOLPS神经元上存在这三种免疫信号的相应受体。
a-c：三种免疫信号分子水平提高；d-i：相应配体可在VMPOLPS神经元上检测到
进一步研究表明，这些免疫信号分子是由VMPOLPS神经元附近的胶质细胞、血脑屏障所释放，并通过旁分泌信号机制来激活VMPOLPS神经元。
具体来看，当注射脂多糖时，免疫系统检测到外来病原体感染并“通知”血脑屏障，血脑屏障细胞被激活后释放初始的免疫信号，随后这一信号被胶质细胞放大。PGE2、IL-1β、CCL2分子与VMPOLPS神经元上的相应受体互作后，便通过增强突触囊泡释放来激活VMPOLPS神经元。
而且，VMPOLPS神经元由于紧挨着血脑屏障，因此能够敏锐地察觉到外周免疫系统的变化。
感染期间，血脑屏障通过旁分泌信号机制来调控VMPOLPS神经元
既然确定了VMPOLPS神经元会与免疫系统进行战术交流，研究者们便运用化学遗传学和光遗传学的技术来激活或沉默特定神经元，从而观察VMPOLPS神经元在感染期间究竟干了哪些大事。
结果发现，VMPOLPS神经元果真是感染期间发烧症状的“始作俑者”。
当选择性激活小鼠的 VMPOLPS神经元时，小鼠则会出现与感染时相似的症状，包括发烧、食欲下降、怕冷。相比之下，一旦切除VMPOLPS神经元，即使在注射脂多糖感染的情况下，小鼠也不会出现这一系列“病样”；同时，VMPOLPS神经元的缺失，对小鼠的正常体温维持也不会造成任何影响。
选择性去除VMPOLPS神经元时，再注射脂多糖就不会有体温升高的表现
另外，在此过程中研究者们还发现，这群VMPOLPS神经元具有异质性。虽然都与感染时小鼠身体发热的症状相关，但具体来看，有的VMPOLPS神经元只控制食欲，而有的只控制寻求温暖的行为（即怕冷症状）；而能够食欲、怕冷“两手抓”的VMPOLPS神经元占少数。
为破解VMPOLPS神经元的工作机制，研究者们利用小鼠模型找到其下游靶点，并用光刺激等方法证实了这些神经元之间存在的神经回路。
结果显示，VMPOLPS神经元可投射到12个脑区，这些脑区与调控压力、体温、食欲、睡眠、社交行为等相关。也就是说， 在感染期间，VMPOLPS神经元除了能给体温“添把火”、抑制食欲，还可能与嗜睡、不爱社交等其它症状表现相关。
用光遗传学的方法证实，注射脂多糖感染时，VMPOLPS神经元可投射MnPo、Arc神经元（MnPo：管理体温；Arc：管理食欲）[2]
总体来说，庄小威、Catherine Dulac及其同事发现，位于下丘脑的VMPOLPS神经元能够检测到由感染触发的免疫信号，由此直接感知外周免疫状态。被激活的VMPOLPS神经元通过多条神经回路，可诱发小鼠发烧、食欲下降、怕冷等症状。
研究者们表示，后续将进一步探索VMPOLPS神经元是如何参与调节与疾病相关的其他生理或行为变化，例如疼痛的敏感性增加以及不爱社交等。另一方面，也会把这些在小鼠身上得到的结论在人体内进行验证[2]。
这样一来，为何发烧时总会伴随食欲不振，便解释得通了！