《自然·医学》:发现T细胞“躺平”的第二种方式!华人科学家分析超30万个肿瘤浸润T细胞数据,首次揭示T细胞应激反应状态

肿瘤浸润T细胞是打入肿瘤内部的重要免疫战士,通过识别肿瘤细胞上表达的特定抗原,释放细胞因子或激活其他免疫细胞来抑制和杀伤肿瘤细胞。然而伴随着肿瘤发展,经历不断的抗原刺激和免疫抑制信号的干扰,一些T细胞也会进入疲软期,分化为功能丧失的状态,我们称之为T细胞耗竭(TEX)。

 

近日,一篇发表在《自然·医学》上的文章,揭示了肿瘤浸润T细胞的“罢工”新形式——T细胞应激反应状态(TSTR[1]。

 

美国MD安德森癌症中心的王淩华团队,通过对来自16种癌症的308048个肿瘤浸润T细胞的基因表达进行分析,构建了迄今为止最为详细的泛癌肿瘤浸润T细胞图谱,展示了肿瘤浸润T细胞的不同表型及其对免疫疗法的影响

其中,他们发现了一种新的T细胞状态,即TSTR。TSTR与TEX的分化轨迹完全不同,以表达热休克蛋白基因等应激相关基因为特征。对免疫检查点阻断治疗无响应的患者肿瘤中,存在更高丰度的TSTR细胞

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论文首页截图

 

调节肿瘤浸润T细胞的癌症治疗方法已经取得了显著的临床效果,比如CAR T细胞疗法、免疫检查点抑制剂疗法等,但疗效在不同癌症类型之间差异很大。了解肿瘤浸润T细胞的组成和功能,对于开发更为有效的治疗策略至关重要。

 

单细胞RNA测序(scRNA-seq)的应用,已经革新了我们对于肿瘤免疫微环境中免疫细胞的认知,近期也有泛癌研究对肿瘤浸润T细胞的耗竭机制进行了详尽描述[2]。但是,拥有高度异质性的TILs仍然像繁星一样,有待我们不断探索。

 

此次,王淩华团队收集了来自16种癌症类型、9种非肿瘤/健康组织类型的scRNA-seq数据,共计486个样本、308048个T细胞,并进行鉴定。

 

结果确定了6种主要类型T细胞,为CD4+T细胞、CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤T细胞(NKT)、黏膜相关固有T细胞(MAIT)和增殖性T细胞。其中,CD4+T细胞是数量最多的亚群,且在不同部位或环境下的组织中分布存在显著差异。

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数据收集和主要T细胞类型

 

使用聚类分析等方法对T细胞的转录状态和基因表达模式进行分析后,研究者们鉴定出处于不同细胞状态的14种CD8+T细胞亚群、12种CD4+T细胞亚群

 

除了已知的CD4+/CD8+初始T细胞(TN)、CD4+/CD8+耗竭T细胞(TEX)、CD4+滤泡辅助性T细胞(TFH)、CD4+调节性T细胞(Treg)、CD8+组织驻留记忆T细胞(TRM)等,此次还在CD4+或CD8+T细胞中发现了之前从未描述过的细胞状态,也就是T细胞应激状态(TSTR)。

 

细胞应激状态是指,当细胞面临不利环境或压力时触发的一系列生化和生理变化,以保持细胞的稳态和适应环境。适度的应激刺激可以激活细胞的防御机制,促进修复和适应能力的提高。然而,长期或过度的应激可能导致细胞功能紊乱或疾病发生。

 

CD4+/CD8+TSTR细胞亚群,则是以高表达HSPA1AHSPA1B等热休克蛋白基因以及其它应激反应相关基因为特征。同时,细胞内核因子-κB蛋白(NF-κB)表达上调,而由NF-κB介导的信号通路在调节细胞应激反应中起到关键作用。

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肿瘤微环境中的各路细胞(肿瘤细胞:棕黄色;成纤维细胞:黄色;T细胞:酒红色;处于应激状态的T细胞:白点标记,点数代表热休克蛋白基因转录本的丰度;B细胞:蓝色;浆细胞:海军蓝;巨噬细胞:深/浅绿色;上皮细胞:粉红色;肥大细胞:紫色;内皮细胞:棕色)[3]

 

研究者们进一步分析了不同T细胞亚群与主要临床结果、组织病理学、分子特征之间的相关性。

 

结果显示,TSTR细胞在健康/非受累组织中丰度较低或无法检测到,而在原发性肿瘤或转移瘤中高度富集,主要定位于肿瘤缺氧微环境尤其是多种癌症类型中的侵袭性表型,包括三阴性乳腺癌、直肠腺癌、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌和非小细胞肺癌,TSTR细胞丰度较高。

 

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TSTR细胞在各种肿瘤组织中的富集情况

 

另外,肿瘤中的TSTR细胞还与免疫检查点抑制剂治疗的不良预后相关。

 

研究者们获得133名接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肾细胞癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等癌症患者的scRNA-seq数据,并利用其团队开发的T Cell Map工具[4],将这些scRNA-seq数据与上述构建的高分辨率T细胞图谱对齐,从而自动将数据集中的T细胞进行注释。

 

研究表明,对免疫检查点抑制剂治疗无响应的患者,在接受治疗后肿瘤中存在更高丰度的TSTR细胞,肿瘤中热休克蛋白基因表达水平更高。此外,与原发肿瘤相比,淋巴结转移灶中的TSTR细胞富集水平更高

 

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TSTR细胞丰度与多种癌症免疫治疗无响应相关

 

研究者们猜测,与TEX细胞相似,TSTR细胞也是属于被漫长而重复的抗肿瘤工作折磨到无力奋战,最终功能失调[3]。不过值得注意的是,分析结果显示,这两种细胞的命运并不相同,T细胞是通过两条截然不同的途径分化为TEX细胞与TSTR细胞

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TEX细胞与TSTR细胞分化轨迹不同

总体来说,王淩华团队通过对肿瘤浸润T细胞的单细胞转录组数据进行全面的分析,揭示了T细胞的多样性和复杂性,以及它们在肿瘤和非肿瘤组织中的分布差异,为未来生物标志物和治疗靶点的开发提供了帮助。

 

更重要的是,这项研究帮助我们首次认识T细胞应激状态,并看到了TSTR细胞在免疫治疗中的潜在抑制效应。T细胞如何进入应激状态、TSTR细胞与肿瘤微环境中其它细胞有何关系,这些问题都是接下来值得进一步思考的问题。

 

有个好消息,研究团队在Single-Cell Research Portal社区中分享了他们的超详细T细胞图谱,感兴趣的同学可以移步这条链接:https://singlecell.mdanderson.org/TCM/

参考文献:

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02371-y

[2]Zheng, C. et al. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing. Cell 169, 1342–1356 (2017).

[3]https://www.mdanderson.org/newsroom/pan-cancer-t-cell-atlas-reveals-new-details-of-tumor-microenviro.h00-159618645.html

[4]https://github.com/Coolgenome/TCM

文章来源:奇点网

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