《自然》:得了甲流为何难受得要死?科学家在呼吸道和大脑之间发现一条隐匿的神经通路,可感受病毒感染,通过大脑调控食欲和活动

继新冠病毒势力隐去之后,今年春天甲型流感病毒来势汹汹。

“甲流”是甲型流感的简称,是由甲型流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病,呈季节性流行,主要通过空气飞沫传播[1]。在感染甲流病毒后,折磨人的不仅是干咳、咽喉痛等呼吸道“专属”症状,还有身体的罢工行为,如发烧、浑身痛、吃不下饭、懒得动弹、情绪低落等,这些统称为疾病反应。疾病反应并不是由病原体直接引起的,而是受大脑来操控。

近日,一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了一条呼吸道与大脑的专用神经线路,负责向大脑传达“我沦陷了!”的讯息,在调节流感引发的一系列疾病反应中起着至关重要的作用。

美国哈佛大学的Stephen D. Liberles和他的同事们在小鼠呼吸道中发现一组感觉神经元,这组神经元通过其表达的前列腺素E2受体(EP3)来感受呼吸道遭受甲流病毒感染的信号,并将这一信息通过特定神经回路传递给大脑,导致大脑诱发食欲不振、活动量下降等行为或生理变化[2]。

《《自然》:得了甲流为何难受得要死?科学家在呼吸道和大脑之间发现一条隐匿的神经通路,可感受病毒感染,通过大脑调控食欲和活动》

论文首页截图

不管是哪种病原体,当我们不幸感染后,整个人都病恹恹的。不过,疾病反应实际上都是大脑根据机体感染所做出的决策,为的就是让你多加休息,把精力用在恢复身体功能、抵抗感染这件事上,并且已经有研究在大脑中找到发出指令的神经回路(可以点这里[3]回顾[4])。

可是,中招的明明是我的呼吸道,顶头指挥官——大脑,又是如何得知身体这些部位的感染情况呢?

在感染时,相关部位会产生干扰素、白介素、肿瘤坏死因子以及病原体衍生物等信号分子。科学家们普遍认为,这些信号分子能够顺着血液循环跑进大脑,进而通知大脑启动一系列调控疾病反应的程序

其中,由感染组织产生的前列腺素E2(PGE2)被列为重点嫌疑对象。由于其疏水性,PGE2可以直接穿过血脑屏障,并且PGE2可以由包括大脑在内的多个部位合成。我们家庭药箱中的常驻成员——阿司匹林和布洛芬,即可阻断PGE2的生成,并缓解“病恹恹”的那些症状

在这项研究中,Stephen D. Liberles等人先是在甲流病毒感染的小鼠模型中观察到,不光是阿司匹林或布洛芬,给药PGE2受体(EP3)的拮抗剂也可以缓解感染小鼠的疾病反应,包括食物摄入量、水摄入量、运动能力、体重和存活率下降等

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给药布洛芬、阿司匹林、EP3拮抗剂后,生病小鼠的食量、饮水量上升

也就是说,在感染流感后,PGE2与其受体EP3之间的互作,能够引起对流感的疾病反应

不过,由于EP3在全身神经元中都广泛表达,研究者们便分别构建了中枢或外周神经元特异性敲除EP3的小鼠模型。

结果发现,中枢神经元缺失EP3的小鼠,在流感病毒感染后疾病反应没有减轻。这意味着,大脑并不是直接通过自己的EP3来接收PGE2及其所携带的组织感染信息。

相反,外周神经元缺失EP3的小鼠对流感的疾病反应明显减轻

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中枢神经元表达EP3与否不重要,疾病反应需要外周神经元表达EP3

紧接着,利用遗传学手段、单细胞转录组学技术等,研究者们在小鼠的呼吸道中鉴定了表达EP3并介导疾病反应的关键神经元

靶向敲除这些神经元上EP3,不仅会改善小鼠在流感病毒感染后的食欲、运动量、体重等,还会影响生病小鼠的免疫反应和呼吸道感染的进展。可以观察到,这些小鼠在感染流感病毒后,其上呼吸道、肺部的病毒转录水平,以及干扰素-γ、白介素-6等细胞因子的水平,较野生型小鼠相比更低,且达到峰值的时间延迟。

随后,研究者们对呼吸道与大脑之间的迷走神经回路进行追踪。结果发现,这条专用通讯线路从小鼠的扁桃体延伸至脑干

另外,在小鼠实验中还发生了个有趣的现象。前面讲到,疾病反应是大脑针对病原体感染所做出的正确指挥。可是当掐断这条引发流感疾病反应的神经回路后,研究者们却观察到,感染小鼠不仅吃嘛嘛香、活蹦乱跳,小命也保住了——小鼠死于流感的可能性降低了!

 

当然,咱也先别细思恐极,认为疾病反应就是大脑试图“趁我病要我命”。Stephen D. Liberles等人推断,这已经是生物进化的成果了。虽然有时候疾病反应真的很烦甚至帮倒忙,但在大多数情况下疾病反应还是起到正面作用,除了帮你攒劲儿恢复身体功能,也可能是为了把你强行“囚禁”在家里不要乱动,以减少病原体传播。

总体来说,Stephen D. Liberles等人发现,呼吸道自备通讯设备,在其遭受流感病毒攻击后,位于呼吸道的一组神经元能够接收由感染部位释放的信号,并通过迷走神经将这一信号传递给大脑,以供大脑指挥全身发生食欲减退、不想运动等疾病反应。

这项成果颠覆了之前人们看待疾病反应的角度——呼吸道遭受流感病毒攻击后,感染信号并不是直奔大脑、直接激活相应区域,而是在相应感染部位存在着感受神经元。而且从传播信号上来看,神经通路确实可以做到许多血液做不到的事情,比如神经通路可以向大脑提供有关感染的确切信息,可能有利于面对不同类型病原体或感染位置时,帮助大脑做出更加准确的决策

参考文献:

[1]http://m.cnr.cn/chanjing/health/20230309/t20230309_526176385.html

[2]Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N. et al. An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0

[3]Ilanges A, Shiao R, Shaked J, Luo J-D, Yu X, Friedman JM: Brainstem ADCYAP1+ neurons control multiple aspects of sickness behaviour. Nature 2022.

[4]Osterhout, J.A., Kapoor, V., Eichhorn, S.W. et al. A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature 606, 937–944 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04793-z

[5]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00675-0

文章来源:奇点网

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