阿尔茨海默病（AD）可真是太扑朔迷离了。
虽说主流观点仍认为β淀粉样蛋白（Aβ）是AD病理机制中的关键，而且也有颇多研究证据支持，但是AD大脑萎缩的进展却仅与另一种病理标志——tau蛋白的积累有关。
tau蛋白到底如何介导神经变性？可以说，我们现在还搞不清楚。
今日，发表在《自然》杂志上的一项研究有了惊人的发现。华盛顿大学的AD大牛David Holtzman团队发现，tau病理会导致独特的免疫反应，其中小胶质细胞和T细胞互相“协作”，驱动了AD中的神经变性。
耗竭T细胞、抑制干扰素γ或抑制PD-1都能显著改善小鼠脑萎缩，并改善认知行为。T细胞，会是下一个治疗AD的新热点吗？
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这项研究中，研究者们一共使用了三种AD模式小鼠，APP/PS1-21（A/PE4）、5xFAD（5xE4）、tauopathy（TE4），前两种以Aβ病理为主，后一种能观察到明显的tau病理和神经退行性病变。它们和对照组小鼠（E4）都表达人APOE4。不过在后续研究结果中，携带APOE4与APOE3的小鼠并无差异，所以研究者认为APOE亚型不影响实验结果。
A/PE4、5xE4两种小鼠在9.5个月大时已经有了高水平的Aβ沉积，但是没有脑萎缩；而TE4在9.5个月大时可见在tau病理最为严重的海马体、内嗅皮层和杏仁核处出现了明显的脑萎缩。
为了搞清楚大脑里到底发生了什么，研究者们使用免疫单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术分析了大脑中的免疫细胞，在脑实质中共鉴定到12个免疫细胞亚群。
出乎意料的是，相比年轻小鼠或其他组小鼠，9.5个月大的TE4小鼠中T细胞百分比明显增加。而A/PE4和5xE4小鼠甚至到19个月大时都没有这么多的T细胞。
研究者还分析了脑萎缩处于不同Braak分级的人类AD患者大脑样本，同样发现更严重的tau病理脑区存在更多的T细胞。
这证实tau病理脑区存在脑实质T细胞数量的增加，而Aβ沉积与之无关。
进一步分析了细胞表型后，研究者发现，这居然是tau病理撮合下，小胶质细胞和T细胞的一场“双向奔赴”。
在tau病理下，脑实质小胶质细胞的表型会转变为疾病相关的激活状态，伴随炎症趋化因子和细胞因子数量的增加，将T细胞招募至大脑中并激活；而CD8+T细胞分泌的IFNγ至少部分通过小胶质细胞促炎和抗原提呈来增强tau病理和神经变性。
使用中和抗体减少T细胞，小鼠脑内的小胶质细胞从激活状态转为更稳定的状态，且海马体中磷酸化tau蛋白水平显著减少，神经丝轻链浓度也显著降低。此外，小鼠的多种行为表现都有所改善。
不过，研究者们并未进一步研究抗PD-1如何影响大脑病理，为何抗PD-1治疗在脑内表现出与抗肿瘤中截然相反的效果还需要后续研究厘清。
研究者认为，脑实质中的tau病理微环境对招募和T细胞转化具有重要作用。在这个过程中到底哪些因子导致T细胞活化，例如各种修饰的tau蛋白，又或者其他蛋白或受损神经元释放的髓鞘碎片等等，也会是值得讨论的问题。
这将为预防或逆转tau蛋白病中的脑萎缩和神经变性提供有价值的干预措施。
参考资料：
[1]Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0
