肿瘤免疫微环境具有促肿瘤和抑瘤双重作用。在肿瘤发展过程中，一方面，肿瘤通过竞争代谢产物、分泌胞外小泡和细胞因子、减少自身抗原的表达，抑制细胞毒免疫细胞在肿瘤微环境中的功能、数量和分布，从而产生免疫耐受；另一方面，大量促癌免疫细胞继续主导肿瘤，加速肿瘤的发展，进一步抑制细胞毒免疫细胞的功能。靶向肿瘤微环境抑制肿瘤免疫耐受的正反馈环有望为肿瘤的更好治疗做出贡献。
研究发现，GC的TME由细胞外基质（ECM）、成纤维细胞、内皮细胞、间充质干细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞以及各类免疫细胞等细胞成分组成，同时，这些细胞成分分泌的代谢物、细胞因子等胞外成分也是TME的重要组成部分（图2）。GC-TME中的这些成分在诱导免疫耐受、促进GC进展方面发挥着各自的作用。
下面就和伯小医一起来看看GC的TME是如何参与调控GC发生发展的吧！
事实上，巨噬细胞是一个新兴的肿瘤治疗靶点，目前TAM的治疗方法包括抑制肿瘤中巨噬细胞的募集、耗竭巨噬细胞、诱导巨噬细胞重编程为M1表型、增强巨噬细胞的吞噬功能，CAR巨噬细胞作为最新的CAR细胞已进入I期临床试验阶段，但其在GC中的应用仍然缺乏。
T细胞具有高度异质性，是肿瘤免疫的执行者，直接行使肿瘤杀伤功能。在TME，CD8+T细胞承担着杀伤肿瘤细胞的作用，而Treg是最具代表性的CD4+免疫抑制细胞。除了记忆性T细胞外，γδT细胞、自然杀伤（NK）T细胞和Th细胞在GC进展和免疫耐受中起着重要作用（图3B）。逆转TME的免疫耐受微环境，恢复CD8+T细胞数量、浸润范围和功能是降低免疫耐受性最常用的方法。
肿瘤相关中性粒细胞（TAN）在功能上分为抑瘤N1细胞和促瘤N2细胞。目前，也有一些治疗方案针对中性粒细胞，以减轻免疫耐受，然而，降低中性粒细胞水平引起感染的风险仍然是这一疗法的最大障碍（图4）。
图4 TAN在GC免疫耐受中的作用（Liu et al., 2022）。
2、自然杀伤细胞
自然杀伤细胞（NK）具有很高的抗肿瘤、抗病毒和抗菌活性，在宿主天然免疫中发挥重要作用，并参与适应性免疫反应的激活和调节。与肿瘤特异性T细胞相比，NK细胞可杀伤HLA-I类低表达或缺失的肿瘤，并且肿瘤干细胞（CSCs）可有效激活NK细胞。越来越多的数据表明NK细胞与GC的进展有着重要的关系，随着GC的进展，NK细胞的数量和功能急剧下降，最终导致GC恶性程度逆转（图5）。
细胞外基质（ECM）由胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白、维生素连接蛋白、弹性蛋白以及支持和维持上皮细胞结构的生长因子、细胞因子和基质金属蛋白酶组成。在GC发生阶段，ECM被认为是胃癌发生的始动因素。研究表明，不同亚型的GC有不同的ECM成分，低分化程度表明ECM成分更丰富，细胞代谢更高，代谢重编程程度更高。破坏紧密协调的ECM组织将损害胃组织的结构和功能，最终导致GC（图6）。
图6 GC中主要ECM改变的典型（Moreira et al., 2020）。
2、成纤维细胞
肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是一种主要的基质成分，在许多方面促进肿瘤的进展，是可分泌和降解ECM的主要细胞，同时也分泌大量的细胞因子、趋化因子和胞外体。一般来说，CAFs通过释放多种ECM蛋白和调节分子在肿瘤发生和癌症进展过程中起着重要作用（Sun et al., 2022）。据报道，GC特别是未分化的GC，常表现为过度纤维化，伴有大量CAFs浸润（图7）。
3、内皮细胞与间充质干细胞
众所周知，血管生成可为TME提供营养和氧气，促进肿瘤生长，而内皮细胞在这一过程中起着重要作用（Butler et al., 2010）。抗血管生成的VGFR单克隆抗体和TKI是晚期GC的治疗方案之一。
骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）作为一种多能干细胞，在肿瘤中可分化为成纤维细胞，并在某些肿瘤中进一步表现出抑瘤功能，这与MSCs在不同肿瘤中的异质性和诱导分化方向形成鲜明对比，但MSC在GC肿瘤微环境中的异质性有待进一步阐明。
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