前不久奇点糕给大家分享过一项研究，结论表明部分衰老细胞对于生物屏障修复至关重要，能够灵敏地感知炎症刺激并分泌生长因子来促进干细胞再生[1]。当时有读者朋友评论“落红不是无情物，化作春泥更护花”，着实是十分贴切了。（其它评论也很感人！）
这次，咱再来讲讲这衰老细胞的奇妙之处。
西班牙巴塞罗那生物医学研究所的Manuel Serrano，与瑞典卡罗林斯卡医学院的Federico Pietrocola等研究人员发现，衰老细胞具有很强的免疫原性，可以有效触发由CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
更重要的是，他们在小鼠实验中验证表明，不再进行细胞增殖且具有免疫原性的特性，使得衰老癌细胞具有成为癌症疫苗的潜力，接种衰老癌细胞能够预防或缓解小鼠肿瘤进展。
文章于近日发表在Cancer Discovery期刊上[2]。
图1：论文首页截图
当损伤无法修复、细胞状态异常或是没啥大用处时，有些细胞会自发启动细胞凋亡，而有些细胞则会进入一种静止状态，成为不增殖且分泌特定因子（衰老相关分泌表型，SASP）的细胞——衰老细胞。
衰老细胞常以负面形象出现，其积累与动脉粥样硬化、骨关节炎、代谢紊乱等多种疾病发生相关，在小鼠模型中针对性清除衰老细胞即可观察到抗衰延寿的效果。同时也有不少研究为之“正名”，比如衰老细胞有助于伤口愈合过程中保持组织稳态[1]。
除此之外，科学家们十分关注衰老细胞与癌症、免疫系统之间的关系。他们发现，癌症治疗可诱导肿瘤细胞衰老，因此衰老癌细胞在肿瘤中所占比例在治疗前后通常具有一定差异。但是，这些衰老细胞究竟是助肿瘤为虐还是帮T细胞剿灭肿瘤，目前局势还不太明朗，与其所分泌的SASP因子、肿瘤微环境等多种因素相关[2,3]。
此次，Manuel Serrano等人试图找到衰老细胞在调节免疫细胞以及抗肿瘤免疫过程中的作用。
首先，他们基于2种原代成纤维细胞系（人或鼠胚胎成纤维细胞）、2种肿瘤细胞系（人或鼠皮肤黑色素瘤细胞），以及阿霉素等3种衰老诱导药物，共在体外构建7种不同细胞衰老模型。利用蛋白质组学分析等技术，研究者们发现衰老细胞具有很强的免疫原性。
要知道，在细胞表面表达的MHC-I类分子能够加工抗原并呈递给T细胞识别，这是适应性免疫应答的关键环节[4]。而与未发生衰老的细胞相比，这几种衰老细胞的MHC-I类分子表达水平更高、MHC-I类分子抗原加工呈递作用明显增强，且这一特性依赖于在衰老细胞中被过度激活的IFN信号通路。
图2：衰老细胞千千样，高表达MHC-I类分子一个样
随后，他们在小鼠体内实验中，对衰老的原代成纤维细胞的免疫原性进行一系列验证。结果显示，衰老细胞确实能够有效招募CD8+T细胞以及树突状细胞，并将自身表达的衰老特异性抗原呈递给这些免疫细胞，激活相关特异性免疫应答。
图3：衰老的原代成纤维细胞可招募并激活CD8+T细胞
在发掘这一新特性后，研究者们打算拿衰老细胞玩点儿花样。
开头讲过，衰老细胞的一大特性便是细胞周期停滞，即使是疯狂增殖的癌细胞，在诱导其衰老后也会陷入静止、不再扩增势力。再加上这回发现衰老细胞具有免疫原性，那么用衰老的癌细胞来提前给小鼠打个预防针，还不会出现异常增殖，岂不妙哉？
研究者们在体外用药物诱导小鼠黑色素瘤细胞、胰腺癌细胞衰老后，分别接种给无特殊病原体的小鼠（接种量2×105）。一周后，再给小鼠皮下注射未处理过的相应癌细胞，诱导肿瘤发生。
结果发现，依赖于T细胞的存在，提前接种衰老癌细胞可以预防或延迟小鼠肿瘤的形成。在黑色素瘤小鼠模型中，与未接种衰老癌细胞的小鼠相比，这群小鼠的肿瘤生长速度较慢；而在胰腺癌小鼠模型中则更夸张，接种过衰老癌细胞的小鼠没有一只出现肿瘤进展。
另外，研究者们还将衰老癌细胞与另一类特殊的癌细胞进行对比。与发生衰老相似，有研究表明，癌细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）后，其表达的肿瘤相关抗原以及损伤相关分子模式（DAMP）能够激活特异性抗肿瘤免疫应答，已被证明具有癌症疫苗的潜质[5,6]。而在这里，研究者们发现，衰老癌细胞预防肿瘤进展的效果更优。
图4：衰老癌细胞具有不错的癌症疫苗潜质
（B：黑色素瘤小鼠模型；C：胰腺癌小鼠模型）
对于已经患有癌症的小鼠来说，接种衰老癌细胞同样能够明显减缓肿瘤进展速度，只是效果不如提前接种。这可能是受复杂的肿瘤微环境所影响。
最后，研究者们收集来自癌症患者的肿瘤样本并验证表明，诱导人类肿瘤细胞衰老也能够激活由CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
图5：免疫细胞（深红色）聚集在衰老癌细胞（标记为蓝色）周围[7]
无独有偶，同期发表在Cancer Discovery期刊上的另一篇文章同样指出衰老细胞能够促进抗肿瘤免疫。研究由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Scott W. Lowe及其同事们完成[8]。
这项研究结果表明，细胞发生衰老后，向组织环境发送信号或从中接收信号的能力增强。比如IFN-γ信号通路，衰老细胞对环境中的IFN-γ信号分子高度敏感，从而强烈诱导MHC-I类分子抗原加工和提呈的作用（可对应图2上面内容）。而对于衰老癌细胞来说，这一转变使其能够帮助免疫细胞更容易地“看到”肿瘤细胞，起到促进肿瘤免疫监视的作用。
总而言之，这两项研究强调，衰老细胞对环境信号的感知能力增强，并且参与体内适应性免疫应答。如果用衰老癌细胞作为癌症疫苗给小鼠，可加强抗肿瘤免疫反应，显著缓解肿瘤的发生。
当然，Manuel Serrano等人也表示，细胞衰老是个复杂的过程，在基于衰老细胞的这一特性开发新的癌症治疗策略时，也要考虑到衰老细胞的积累与多种人类疾病的发生相关。
参考文献：
[1]Reyes, N. S., et al. (2022). Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326
[2]https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0523/710086/Cellular-senescence-is-immunogenic-and-promotes
[3]Kowald A, Passos JF, Kirkwood TBL. On the evolution of cellular senescence. Aging Cell. 2020 Dec;19(12):e13270. doi: 10.1111/acel.13270. Epub 2020 Nov 9.
[4]Wieczorek, M., et al. (2017). Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation. Frontiers in immunology, 8, 292. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00292
[5]Ahmed A, Tait SWG. Targeting immunogenic cell death in cancer. Mol Oncol. 2020 Dec;14(12):2994-3006. doi: 10.1002/1878-0261.12851. Epub 2020 Dec 1.
[6]Catanzaro, E., et al. (2022). Immunogenic Cell Death and Role of Nanomaterials Serving as Therapeutic Vaccine for Personalized Cancer Immunotherapy. Frontiers in immunology, 13, 925290. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.925290
[7]https://news.ki.se/vaccination-with-senescent-cells-reduced-tumor-formation-in-mice
[8]https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0528/710081/Senescence-rewires-microenvironment-sensing-to
文章来源：奇点网
