体重增加和肥胖可引起WAT表型转换，导致出现炎症、功能失调的脂肪细胞，免疫细胞浸润到基质血管部分，发炎的脂肪细胞局部和全身分泌促炎性细胞因子，破坏自身和远端器官的正常功能。因此，脂肪组织被认为是一种免疫和分泌器官，而肥胖是一种炎症性免疫疾病（图2）。
图2 扩张的脂肪组织的炎症表型示意图（Kawai et al., 2021）。
肥胖的病理状态与脂肪细胞特异性脂肪因子的循环水平高度相关，如脂联素、瘦素、抵抗素、内脏脂肪素以及NF-κB响应性促炎细胞因子（如TNF-α、IL−1β、IL-6和MCP-1），这些可溶性因子在肥胖和T2D之间的联系中发挥重要作用。脂肪细胞和巨噬细胞之间的串扰使巨噬细胞维持巨噬细胞募集的恶性循环，并产生NF-κB依赖性促炎细胞因子。
胰岛素抵抗（IR）是T2D形成的主要缺陷，是代谢综合征的核心组成部分，包括肥胖、高血压、糖耐量异常和血脂异常。研究表明，炎症通路（如：IKKβ/NF-κB信号通路）参与IR，并在其中发挥重要作用（图3）。虽然NF-κB激活产生的促炎细胞因子在IR和T2D发病机制中发挥关键作用，但其激活在脂肪形成和炎症介导的IR中的作用是复杂和不明确的。
图3 胰岛素抵抗调节示意图（Tilg H and Moschen AR., 2008）。
2022年10月22日，韩国春川康原国立大学医学院分子与细胞生物化学系Young-Myeong Kim团队在Nature Communications上发表了题为“REDD1 promotes obesity-induced metabolicdysfunction via atypical NF-κB activation”的研究性论文。在本研究中，团队发现REDD1/NF-κB信号通路对代谢性炎症和调节性失调至关重要。提出，REDD1-非典型NF-κB活化轴是治疗肥胖、间质炎症和代谢并发症的有希望的靶点。
实验数据显示，全身或脂肪细胞Redd1缺失的小鼠表现出饮食诱导的肥胖、炎症、胰岛素抵抗和肝脂肪变性；并且骨髓Redd1缺失的小鼠显示出类似结果，但不受肥胖和肝脂肪变性的限制。机制上，Redd1缺失的脂肪干细胞失去了分化成脂肪细胞的潜能，过表达REDD可将IκBα从NF-κB/IκBα复合物中分离出来，激活非典型的不依赖IKK的NF-κB，刺激前脂肪细胞分化和促炎细胞因子表达。此外，研究还发现，具有Lys219/220Ala（IκBα结合的关键氨基酸残基）突变的REDD1在体外不能刺激NF-κB活化、脂肪形成和炎症，并可阻止敲入小鼠中的肥胖相关表型。
2、代谢参数：禁食或注射胰岛素后，采用血糖计与小鼠酶联免疫吸附试验试剂盒监测空腹血糖和血浆胰岛素水平；
3、脂肪细胞、SVF细胞和脂肪组织巨噬细胞的分离：相应组织以胶原酶II消化后收集的悬浮细胞为成熟脂肪细胞，颗粒状细胞为SVF细胞；采用磁珠筛选法分离的CD11b+细胞为脂肪组织巨噬细胞；
4、脂肪细胞的分化：分离小鼠脂肪SVF细胞，在含有地塞米松、异丁基甲基黄嘌啶、胰岛素的培养基中孵育后，再经胰岛素处理，之后在新鲜培养基中孵育；
5、细胞转染：小鼠脂肪SVF细胞和3T3-L1前脂肪细胞转染shRedd1或pcDNA3.1/His-IκBα后，继续感染过表达Redd1的腺病毒（Ad-Redd1），随后以含有胰岛的新鲜培养基培养，诱导细胞分化；
6、生理生化指标：ELISA检测血浆和细胞培养基中的TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-6、瘦素、抵抗素、脂联素的浓度，以及血浆ALT水平；
7、分子蛋白检测：对于分子水平的检测，团队主要采用qRT-PCR技术；对于蛋白水平的检测，主要采用Western blot、细胞免疫化学技术、荧光素酶报告蛋白、芯片和NF-κB活性测定、co-IP等技术；
8、病理检测：本文主要涉及油红O染色、免疫组织化学、HE染色、免疫荧光等；
9、蛋白质-蛋白质对接模型：HADDOCK与HDOCK网站预测NF κB-IκB与REDD1的蛋白结合构象。
Kawai T, Autieri MV, Scalia R. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320(3):C375-C391.
Kyrou I, Randeva HS, Tsigos C, et al. Clinical Problems Caused by Obesity. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; January 11, 2018.
Lee DK, Kim T, Byeon J, et al. REDD1 promotes obesity-induced metabolic dysfunction via atypical NF-κB activation. Nat Commun. 2022;13(1):6303.
Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med. 2008;14(3-4):222-231.
