尽管胰腺癌的检测和治疗已取得了进展，但只有约4%的患者在诊断后能活5年。对于局限于胰腺的恶性疾病患者，存活率更高，因为目前手术切除是治愈的唯一机会（Vincent et al., 2011）。临床数据显示，大多数患者无法进行根治性切除，尽管在过去的几十年里，已针对PC开发出新的靶点及药物（图1），但患者5年生存率仍低于10%，并且全世界PC的发病率和死亡率每年仍在增加。因此，迫切需要阐明疾病进展的发病机制，以开发有效的PC治疗靶点。
图1 针对PC开发的靶点与药物简介（Park et al., 2021）。
2022年9月3日，贵州医科大学附属医院肝胆胰外科孙诚谊团队在Cell Death & Disease volume上发表了题为“FOXD1 facilitates pancreatic cancer cell proliferation, invasion, and metastasis by regulating GLUT1-mediated aerobic glycolysis”的研究论文。在本研究中，团队证明FOXD1可增强GLUT1表达，并最终通过调节有氧糖酵解促进PC细胞增殖、侵袭和转移，提示FOXD1可作为PC的潜在治疗靶点。
Forkhead box（FOX）基因家族属于“翼螺旋”超家族，由共享相关翼螺旋-转角-螺旋DNA结合基序的蛋白质组成。FOX基因广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物的进化过程中（Quintero-Ronderos P, Laissue P., 2018）。Forkhead box D1（FOXD1）又名FKHL8、FREAC-4和FREAC4，是进化上保守的FOX基因家族成员之一，位于5q13.2（Huang et al., 2021）。大量研究表明，FOXD1在正常生理功能和疾病进展中发挥多种作用，如肾脏发育、骨关节炎、复发性流产以及各种恶性肿瘤的生物学功能（图3）。然而，其在PC中的表达和生物学功能在很大程度上却是未知的。
图3 FOXD1表达泛癌分析（Huang et al., 2021）。
2、GLUT1
葡萄糖转运蛋白（GLUT）是一个有利于血液中葡萄糖转运的蛋白质家族，已经报道了家族的14个成员，SLC2A1编码的GLUT1就是其成员之一，在正常上皮组织和良性上皮肿瘤中检测不到，但在多种恶性肿瘤中过度表达，并与不良临床结果相关，靶向SLC2A1或GLUT1已被证明可显著抑制肿瘤效应（Yu et al., 2017）。有研究显示，GLUT1与GLUT3可共享一些调节机制，例如响应HIF-1α或p53，但它们通常对许多不同的刺激作出反应（图4）。
图4 恶性肿瘤中的GLUT1和GLUT3失调机制（Ancey et al., 2018）。
3、有氧糖酵解
在正常细胞中，在氧气存在的情况下，大多数分化细胞主要通过线粒体三羧酸（TCA）循环中糖酵解丙酮酸的氧化将葡萄糖代谢为二氧化碳，而只有在厌氧条件下，分化的细胞才会产生大量的乳酸。研究发现，大多数癌细胞会产生大量的乳酸，而不管氧气的可用性如何，因此它们的新陈代谢通常被称为“有氧糖酵解”（图5）。
也就是说，在恶性肿瘤中，即使在生理氧浓度和功能性线粒体存在的情况下，肿瘤细胞也经常增加其葡萄糖消耗和乳酸产量，这种有氧糖酵解被称为Warburg效应。随着对肿瘤病因机制的关注越来越多，有强有力的证据表明，重编程代谢会显著影响PC的癌变、疾病进展和预后。Warburg效应是PC细胞中典型的代谢重排，可在PC细胞的增殖、迁移和侵袭过程中提供丰富的ATP和最少的活性氧。
图5 氧化磷酸化、无氧糖酵解和Warburg效应之间的差异示意图（Vander et al., 2009）。
4、ceRNA机制
2011年，哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家PierPaolo Pandolfi教授在cell上提出内源竞争RNA（competing endogenous RNAs，ceRNA）机制假说，揭示了一种RNA间相互作用的新机制（Salmena et al., 2011）。已知microRNA（miRNA）可通过结合mRNA导致基因沉默，而ceRNA可以通过竞争性地结合miRNA来调节基因表达。ceRNA可以通过应答元件（microRNA response elements，MREs)与miRNA结合从而影响miRNA导致的基因沉默（图6）。
图6 ceRNA机制的基础（Salmena et al., 2011）。
在多种恶性肿瘤的研究中，常见异常的转录、转录后和翻译，改变了基因调控网络。基因表达转录后调控的关键参与者是miRNA。介于miRNA是基因表达的负调控因子，会降低靶RNA的稳定性或限制其翻译，因此，miRNAs通常被视为主动调节元件，而目标mRNAs被视为抑制的被动目标。
2、FOXD1可通过直接结合其启动子区域，促进HOXA11-AS和 SLC2A1转录；
3、HOXA11-AS通过作为miR-148b-3p的“分子海绵”上调SLC2A1；
4、HOXA11-AS/miR-148b-3p/SLC2A1信号轴与有氧糖酵解对FOXD1介导的PC进展至关重要；
5、FOXD1过表达可促进PC细胞中的GLUT1表达。
结论：FOXD1作为一种转录因子，可以与SLC2A1和HOXA11-AS的特定启动子序列结合，从而促进它们的转录活性；HOXA11-AS作为一种反义lncRNA，可通过ceRNA机制介导miR-148b-3p而调控SLC2A1的表达；FOXD1表达水平与HOXA11-AS和GLUT1呈正相关，与miR-148b-3p表达呈负相关。
总而言之，FOXD1作为转录因子在PC中发挥癌基因的作用，功能和机制分析结果均表明FOXD1发挥有氧糖酵解促进剂的功能，并可通过增加SLC2A1转录和减少降解来促进PC细胞增殖、侵袭和转移。靶向FOXD1是治疗PC的潜在治疗策略。
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