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晚发型阿尔茨海默病（AD）的风险是由遗传和环境因素的复杂相互作用决定的，遗传可能性高达79%[1]。APOE ε4等位基因是晚发型AD的最强遗传风险因素，可以解释约20%的AD风险[2]。除APOE ε4外，此前的全基因组关联研究也发现了大量与AD有关的单核苷酸多态性（SNP），使用多基因风险评分可以帮助估计AD的遗传风险。

目前已经有一些研究团队开发了各种针对AD的多基因风险评分，但在多种族人群中进行的研究显示，预测的准确性差异很大，这可能部分与研究大多在白种人中进行，不具有广泛的普适性有关。

因此，山东省立医院杜怡峰教授和瑞典卡罗林斯卡医学院仇成轩教授开展了一项中国人群研究，建立了纳入和不纳入APOE基因的多基因风险评分（PRS-APOE和PRS-非APOE）。

在纵向分析中，PRS-APOE与AD风险增加91%有关，PRS-APOE与人口统计学信息相结合，区分和预测AD的准确性均达到了0.80。PRS-非APOE与AD风险的关联与PRS-APOE相似。另外，高PRS-APOE评分还与血浆Aβ42/Aβ40比值下降和神经丝轻链（NfL）水平上升有关。研究结果发表在Alzheimer’s & Dementia杂志上[3]。

研究使用了山东省阳谷县阎楼镇52个村的老年人的两次调查数据，分别为2014-2015年山东阳谷老龄化和痴呆研究（SYS-AD）和2018年中国农村痴呆症多模干预项目（MIND-China）。

SYS-AD纳入了2117名65岁及以上，基线时未患痴呆症并在2018年有完整随访数据的老年人，MIND-China纳入了4967名65岁及以上，基线时无严重精神疾病和痴呆症的老年人，其中1265人有血浆神经病理学标志物数据。SYS-AD的参与者中有2078人在MIND-China中进行了随访，其余39人单独随访。

研究人员根据国际和中国的全基因组关联测序、全基因组测序和大规模研究，从33个候选基因中选择了53个SNP，开发了AD的PRS。

在MIND-China的随访中，182人被诊断为AD，SYS-AD中84人被诊断为AD。所有参与者的平均PRS-APOE为0.28，平均PRS-非APOE为0.23，AD患者的平均PRS-APOE和PRS-非APOE均大于非AD患者（0.41-0.44 vs. 0.27-0.28；0.35-0.38 vs. 0.23）。

研究人员在SYS-AD中探索了PRS与AD的纵向关联。在校正了年龄、性别、受教育程度、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病和卒中这些混杂因素后，PRS-APOE仍与AD风险增加91%有关，根据PRS-APOE评分将参与者等分为4组，与最低组（＜0.028）相比，最高组（＞0.553）AD风险增加92%，但统计学意义不显著。PRS-非APOE评分的结果与PRS-APOE相似。

SYS-AD中，PRS与AD风险的关联

研究人员在MIND-China中探索了PRS与AD的横断面关联。在同样的风险模型中，PRS-APOE与AD风险增加106%有关，与PRS-APOE最低组（＜-0.030）相比，最高组（＞0.556）AD风险增加122%，统计学意义显著。PRS-非APOE评分的结果也与PRS-APOE相似。

在MIND-China中，单独使用PRS-APOE对AD和非痴呆症患者进行区分的AUC为0.60，逐步将年龄、性别和受教育程度添加入区分模型时，模型的区分能力逐步提升，AUC最终提升至0.80。在SYS-AD中，单独使用PRS-APOE对AD的预测能力（C指数）为0.58，加入年龄、性别和受教育程度后也提升至0.80。PRS-非APOE的区分和预测能力与PRS-APOE相似。

PRS模型对AD的区分和预测能力

研究人员在MIND-China的1265名有血浆神经病理学标志物数据的参与者中探索了PRS与血浆Aβ、总tau和NfL的横断面关联。在多变量校正的线性回归分析中，PRS-APOE与血浆Aβ42/Aβ40比值降低显著有关，参与者根据PRS-APOE评分四等分组时，最高组与较低的血浆Aβ42/Aβ40比值和较高的血浆NfL显著相关。PRS-非APOE与任何血浆AD生物标志物无关。

综上所述，无论是横断面还是纵向研究，PRS-APOE均与AD风险增加有关，PRS-APOE与年龄、性别和受教育程度联合使用在区分和预测AD上具有较高的准确性，这可能是基于PRS-APOE与AD相关血浆标志物的关联。

研究人员指出，这是中国人群中首个基于社区的，探索纳入和不纳入APOE基因的PRS与AD及淀粉样蛋白/神经退行血浆生物标志物的研究，并且研究涉及中国农村的老年人，他们是受痴呆症影响尤其严重但在AD研究中代表性严重不足的一类人群。研究人员希望他们的AD区分和预测模型可以在未来的中国人群研究中得到进一步验证。

参考文献：

[1] Gatz M, Reynolds C A, Fratiglioni L, et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease[J]. Archives of general psychiatry, 2006, 63(2): 168-174.

[2] Karch C M, Cruchaga C, Goate A M. Alzheimer’s disease genetics: from the bench to the clinic[J]. Neuron, 2014, 83(1): 11-26.

[3] https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13924

文章来源：奇点神思