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APOE ε4是阿尔茨海默病（AD）的主要遗传危险因素。既往有研究显示，APOE ε4除了会加剧Aβ和tau病理外，还可能会促进神经炎症反应。但截至目前，关于APOE ε4究竟是如何影响神经炎症的，还不清楚。

近期，汕头大学医学院第一附属医院魏乃礼团队与第二附属医院吴仁华团队联合发表的一篇研究，就试图揭示APOE ε4调节神经炎症的机制。

他们先是发现，与未携带APOE ε4的AD患者相比，携带APOE ε4的患者血清中的一些炎症因子TNF-α、IFN-γ和IL-33的水平明显更高，而IL-7水平明显更低。而后又观察到APOE ε4携带者血清中的IL-7水平与海马萎缩程度之间存在显著的负相关关系。

机制上，研究人员发现，APOE ε4可能通过下调IL-7/IL-7R信号通路，削弱了CD4阳性和CD8阳性效应记忆T细胞的功能，导致免疫反应失衡和促炎因子过度活化，最终加剧了AD的神经炎症和海马萎缩。

研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

论文首页截图

为了更好地探究APOE ε4是如何调节神经炎症的，研究人员先是纳入了54例年龄在50至85岁之间的AD患者，其中APOE ε4携带者28例（78.6%为女性），非携带者26例（69.2%为女性）。两组患者在年龄，合并症方面没有显著差异。

随后研究人员对所有患者进行了血浆炎性细胞因子水平检测，结果发现，在测量的13种可能与AD病理相关的炎性细胞因子中，有4种在APOE ε4携带者和非携带者之间存在显著差异。

具体来说，与非携带者相比，APOE ε4携带者血清中的一些促炎因子TNF-α、IFN-γ和IL-33的水平明显更高，而IL-7水平明显更低（下降了42.5%，P=0.018）。

两组患者之间炎性细胞因子水平的差异

根据海马萎缩分析结果，APOE ε4携带者的左海马体萎缩程度明显高于非携带者。于是研究人员想知道，以上4种细胞因子水平与海马萎缩之间的关系。相关性分析结果显示，在分析的细胞因子中，只有IL-7表现出了与左侧海马萎缩程度的显著相关性。

接下来，研究人员又比较了在APOE ε4携带者和非携带者之间，IL-7水平与左右海马萎缩程度之间的关系，结果发现，APOE ε4携带者的IL-7水平与海马（尤其是在左侧海马头部区域）萎缩程度之间存在显著的负相关关系。

IL-7水平与海马萎缩之间的相关性

进一步，通过对外周血单个核细胞（PBMCs）的整体RNA测序和单细胞RNA测序，研究人员在APOE ε4携带者中观察到了IL-7R信号通路显著下调的现象（表现为PBMCs中IL-7受体IL-7R和相关基因[如CD28]表达下调），且IL-7R信号通路的下调主要发生在CD4阳性和CD8阳性效应记忆T细胞中。

在APOE ε4携带者中，IL-7R和相关基因表达下调

既往研究表明，IL-7是关键的免疫调节因子，其在维持免疫系统平衡以及促进效应记忆T细胞生成方面具有重要意义，而IL-7R通路的下调可能会影响效应记忆T细胞的数量和功能，这可能导致免疫反应的失衡。

因此，基于以上研究结果，研究人员发现，机制上，APOE ε4可能通过下调IL-7/IL-7R信号通路，削弱了CD4阳性和CD8阳性效应记忆T细胞的功能，导致免疫反应失衡和促炎因子过度活化，最终加剧了AD的神经炎症和海马萎缩。

总之，该研究发现，APOE ε4可以通过IL-7/IL-7R信号通路来影响神经炎症。这一发现不仅为理解APOE ε4与AD病理之间的关系提供了新的视角，也提示了，未来或可以通过靶向IL-7/IL-7R信号通路来缓解APOE ε4相关的AD病理进展。

参考文献：

[1]Zhang YJ, Cheng Y, Tang HL, Yue Q, Cai XY, Lu ZJ, Hao YX, Dai AX, Hou T, Liu HX, Kong N, Ji XY, Lu CH, Xu SL, Huang K, Zeng X, Wen YQ, Ma WY, Guan JT, Lin Y, Zheng WB, Pan H, Wu J, Wu RH, Wei NL. APOE ε4-associated downregulation of the IL-7/IL-7R pathway in effector memory T cells: Implications for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2024 Aug 11. 

文章来源：奇点神思