Nature Portfolio是Springer Nature旗下品牌。Springer Nature与Springer Healthcare同属于Springer Nature Group。今年 1 月份，美国凯斯西储大学医学院的 Rong Xu 团队在 Nature Medicine 上发表了一篇 “真实世界队列中司美格鲁肽与自杀意念风险的相关性” 的原始论著*，引起了多方关注和讨论。Nature Medicine 也在其 Research briefing 栏目中刊登了对这篇论文的述评 “Semaglutide and risk of suicidal ideations”。在此，我们也特别邀请中国专家对此发表了自己的看法。

* Wang, W., Volkow, N.D., Berger, N.A. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 30, 168-176 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02672-2.)研究摘要
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样多肽-1受体 (GLP1R) 激动剂药物，用于治疗 2 型糖尿病 (T2DM，诺和泰) 和肥胖症 (诺和盈)，有报道称接受司美格鲁肽治疗的患者有自杀意念，这引起了欧洲监管机构的关注并展开了调查。然而，目前尚未对司美格鲁肽与自杀意念风险的相关性进行严格调查。在本项对 TriNetX 分析网络的电子健康记录进行的回顾性队列研究中，我们旨在评估与非 GLP1R 激动剂类抗肥胖或抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽与自杀意念的相关性，这将有助于告知患者在体重管理或糖尿病治疗中药物选择的风险和获益。

我们对美国 100,800,000 例患者的 EHR 开展了一项真实世界的回顾性队列研究。研究者分别分析了两组人群：240,258 例在 2021 年 6 月到 2022 年 12 月期间接受诺和盈或其他抗肥胖药物治疗的肥胖或超重患者以及 1,589,855 例在 2017 年 12 月到 2021 年 5 月期间接受诺和泰或其他抗糖尿病药物治疗的 2 型糖尿病患者。对患者进行了为期 6 个月的随访，以评估作为常规健康监测一部分的 EHR 中记录的自杀意念的首次发生和再发风险。除此之外，还在以下人群中分别研究了司美格鲁肽与自杀意念风险的关联性：女性和男性；黑人、白人和西班牙裔患者；年轻成人 (≤45岁)、中年人 (46~64岁) 和老年人 (≥65岁)。
结果显示，在肥胖或超重患者 (50.1岁，72.6%为女性，16.0%为黑人，69.6%为白人，7.4%为西班牙裔) 中，与非 GLP1R 激动剂类抗肥胖药物相比，司美格鲁肽可显著降低既往无自杀意念史患者的自杀意念的偶发 (首次发生) 风险 (HR=0.27，95%CI=0.200.32-0.600.36)，显著降低既往有自杀意念史患者的自杀意念的再发风险 (HR=0.44，95%CI=0.32-0.60)。在不同的性别、年龄和种族分层中，结果显示一致。在 2 型糖尿病患者 (57.5岁、49.2%为女性，15.4%为黑人，65.3%为白人，5.8%为西班牙裔) 中获得了类似的发现。

图1. 司美格鲁肽与自杀意念事件的相关性。

在总体人群中，与服用非 GLP1R 抗肥胖药物的患者相比，服用司美格鲁肽患者自杀意念风险降低了 73% (HR为0.27)。CI，置信区间。©2023, Wang, W. et al.我们的研究结果不支持司美格鲁肽比其他抗肥胖或抗糖尿病药物有更高的自杀意念风险。相反，在肥胖或超重患者以及 2 型糖尿病患者中，司美格鲁肽与自杀意念首次发生和再发风险降低有关。因此，我们的研究结果并不能证实司美格鲁肽增加自杀意念报道带来的自杀风险升高担忧。

专家观点 (瑞士伯尔尼大学 Chiara Gastaldon 教授)
这项原创、新颖、极具价值的工作展示了一项大型回顾性队列研究的结果。作者研究了与使用类似药物治疗肥胖 (或超重) 或 2 型糖尿病的患者相比，使用司美格鲁肽的患者出现自杀念头的风险。研究对象既包括有自杀念头史的个体，也包括没有自杀念头史的个体。像这样的真实世界研究至关重要，因为研究结果可以为日常临床实践和政策决策提供参考。

原文通讯作者(美国凯斯西储大学医学院 Rong Xu 教授)我们实验室一直专注于分析患者 EHR，用于药物发现和健康结局研究。欧洲药品管理局于 2023 年 7 月发表声明，表示正在审查有关使用司美格鲁肽可能导致自杀念头和自残念头潜在风险的数据，此后，我们的目标是运用我们的方法迅速收集证据，帮助人们就司美格鲁肽的潜在风险和/或获益做出明智的决定。

编辑观点(Nature Medicine 编辑团队)

之前有病例报告称司美格鲁肽与自杀意念有关，这引起了欧洲药品管理局的关注并展开了调查。与这些病例报告不同的是，这项队列研究发现，与其他减肥或抗糖尿病药物相比，司美格鲁肽不会进一步增加自杀意念的风险。这项研究为有关现实世界中使用司美格鲁肽安全性的证据基础做出了贡献。

中国专家观点 (广东省人民医院关海霞教授)

关海霞教授

• 广东省人民医院内分泌科主任医师、博士生导师
• 中华医学会内分泌学分会青委会副主委；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委
• 美国甲状腺学会会员、出版委员会成员、妊娠甲状腺疾病指南工作组成员
• 主译《解读甲状腺癌》《格雷夫斯病》和《甲状腺癌实例解析》
• 现任Thyroid 和 Endocrine 杂志副主编，中华内科杂志、JCEM 和 Endocrine Practice 等杂志编委，中华糖尿病杂志通讯编委

近期发表在 Nature Medicine 上的一项回顾性研究，通过分析 TriNetX 网络的电子健康记录，对 24 万例超重或肥胖人群以及 160 万的 T2DM 患者进行了真实世界的队列研究^[1]。该研究纳入对象中包括抑郁和非抑郁患者，评估了自杀意念首次发生及再发的风险。结果显示，司美格鲁肽与自杀意念发生和再发均无关联，且与使用其他非 GLP-1RA 类减重药物或降糖药物的患者相比，使用司美格鲁肽者的自杀意念发生和再发风险更低。此外，该研究还发现超重/肥胖组的自杀意念发生和再发风险的降低幅度大于 T2DM 组，这提示司美格鲁肽减少自杀意念存在剂量反应关系，因为超重/肥胖组中司美格鲁肽的用药剂量比 T2DM 组更高。综上，该研究为 GLP-1 RA 类药物的安全性提供了积极证据，不支持此前 EMA 等机构关于司美格鲁肽增加自杀风险的担忧。

• 肥胖减重治疗、糖尿病和自杀意念的关系

肥胖减重治疗与自杀意念的相关性曾有先例报道，如减重手术^[2]和大麻素受体-1拮抗剂/逆激动剂利莫那班 (Rimonabant)^[3]等。但其它已获批准的减重药物如纳曲酮，并未显示会增加自杀倾向^[4]。GLP-1 RA 实现的快速体重减轻可能引发强烈的身心反应、影响心境稳定，因此需要关注其是否诱发自杀意念的更多数据。另一方面，在肥胖和 T2DM 患者中，精神健康障碍 (包括抑郁症和自杀意念) 比一般人群更为普遍^[5]。

• 基于 FDA 不良事件报告数据库 (FAERS) 的药物警戒研究

2023 年，一项对FAERS的分析表明，使用 GLP-1 RA 和报告自杀意念的比例超预期^[7]，但与胰岛素和二甲双胍使用者相比并无明显差异。因此，研究者认为考虑到存在混杂因素，GLP-1 RA 与自杀意念之间无因果关系^[6]。FDA 随后发表声明称 “初步评估未表明 GLP-1 RA 暴露与自杀意念之间存在因果关系”^[7]。2024 年，基于 2018 年 1 月至 2022 年 12 月的 FAERS 数据，有研究者确定了 204 例与 GLP-1RA 使用相关的自杀或自伤性事件，但在后续综合临床特征、发病时间、比例失衡情况和联合用药等进一步分析后，发现无明确证据支持 GLP-1RA 与自杀或自伤行为的关联性^[8]。另一项研究评估了 209,354 份不良反应报告，其中包括 236 例与 GLP-1 RA 相关的自杀意念，但未发现二者之间存在因果联系^[9]。但是，以上研究受限于其回顾性研究设计、FAERS 无法验证病例报告的有效性以及 FAERS 可能包含重复报告等，无法根据它们就 GLP-1 RA 和自杀意念的关联性给出定论。

• 现有证据对临床实践的意义

对于肥胖和 T2DM 患者，应用 GLP-1RA 能有效控制血糖、减轻体重，并可带来改善血脂、降低血压、保护心肾等获益。新近研究还提示 GLP-1 RA 的治疗获益有望扩展到骨关节炎、睡眠呼吸暂停综合征、代谢相关脂肪性肝病、多囊卵巢综合征等疾病领域。尽管 GLP-1 RA 用药者中出现自杀意念报告，但目前没有充分证据表明二者间存在因果关联。故而，在目前的临床实践中，我们应当：全面解读现有文献、正确进行医患沟通，不因对自杀风险的过度担忧而影响在适应证患者中的合理用药；继续关注药物不良事件警戒数据；积极开展设计良好的前瞻性研究，揭示 GLP-1 RA 和自杀意念有无因果关联；评估和监测 GLP-1 RA 使用者的精神状态、自杀自伤风险等，在风险人群中采取有效的自杀预防措施。
参考文献

1. Wang W, Volkow ND, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Xu R. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat Med 2024; 30: 168–176.
2. Courcoulas AP, Daigle CR, Arterburn DE. Long term outcomes of metabolic/bariatric surgery in adults. BMJ 2023; 383: e071027.
3. Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, Bliddal H, Astrup A. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2007; 370: 1706–1713.
4. McIntyre RS, Paron E, Burrows M, Blavignac J, Gould E, Camacho F et al. Psychiatric Safety and Weight Loss Efficacy of Naltrexone/bupropion as Add-on to Antidepressant Therapy in Patients with Obesity or Overweight. J Affect Disord 2021; 289: 167–176.
5. AbdElmageed RM, Hussein SMM. Risk of Depression and Suicide in Diabetic Patients. Cureus 2022; 14. doi:10.7759/cureus.20860.
6. McIntyre RS, Mansur RB, Rosenblat JD, Kwan ATH. The association between glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) and suicidality: reports to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS). Expert Opin Drug Saf 2024; 23: 47–55.
7. Research C for DE and. Update on FDA’s ongoing evaluation of reports of suicidal thoughts or actions in patients taking a certain type of medicines approved for type 2 diabetes and obesity. FDA 2024.https://www.fda.gov/drugs/fda-drug-safety-podcasts/update-fdas-ongoing-evaluation-reports-suicidal-thoughts-or-actions-patients-taking-certain-type (accessed 14 Jul2024).
8. Zhou J, Zheng Y, Xu B, Long S, Zhu L-E, Liu Y et al. Exploration of the potential association between GLP-1 receptor agonists and suicidal or self-injurious behaviors: a pharmacovigilance study based on the FDA Adverse Event Reporting System database. BMC Med 2024; 22: 65.
9. Guirguis A, Chiappini S, Papanti P G, Vickers-Smith R, Harris D, Corkery J et al. Exploring the association between suicidal thoughts, self-injury, and GLP-1 receptor agonists in weight loss treatments: Insights from pharmacovigilance measures and unmasking analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2024; 82: 82–91.

文章来源：自然系列