“知其然不知其所以然”，在医学领域还挺正常的，比如对很多经典药物的作用机制，直到今天学界都还在探索和挖掘，二甲双胍、阿司匹林这类范例不说，抗癌领域里的不少老牌化疗药物，也时不时能在机制层面来点意想不到的惊喜。
比如最近，韩国科学技术研究院（KIST）与高丽大学、蔚山大学等机构研究者们合作，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的最新研究成果，就揭示了化疗“名将”紫杉醇能够参与三阴性乳腺癌（TNBC）免疫+化疗联合治疗的关键：紫杉醇能有效激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），增强它们的抗原交叉呈递能力，从而正向调节抗癌免疫应答！
研究显示，TNBC微环境内的TAMs存在可与紫杉醇结合的Toll样受体4（TLR4），所以紫杉醇能够借此调动TAMs，使它们成为CD8+T细胞抗癌的重要助力，而且这种效应还能与PD-1抑制剂治疗实现互补，或许正是紫杉醇用于TNBC治疗的独门优势[1]。
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早在2018年的一项研究中，紫杉醇就体现了对TAMs的调节作用（也为TLR4依赖性），能使TAMs向有利抗癌的M1型极化，且这可能是作用不亚于抑制微管蛋白聚合的紫杉醇抗癌机制[2]。但以今天的眼光来看，早前的研究没同时分析一下CD8+T细胞，信息量实在有点偏少。为了更深入的探索，韩国学者们选择了治疗难度大、且常用到紫杉醇的TNBC展开分析。
基于开源的TNBC单细胞测序数据库和空间转录组学数据，研究者们首先确认TNBC微环境中的TAMs（CD45.2+CD11b+F4/80+），确实是主要表达TLR4的细胞类型，它们也最有可能响应紫杉醇的调控，而且在对紫杉醇治疗有应答的患者中，TLR4信号通路活性还会明显增强，同时活性增强的还有抗原交叉呈递相关通路及IFN-α/γ等关键抗癌通路。
研究者们随即开始在细胞实验中探索紫杉醇对TAMs具体的调控作用：对紫杉醇处理骨髓源性巨噬细胞（iBMDMs）的转录组学分析显示，iBMDMs发生了明显的重编程，免疫抑制性显著减弱，而与抗原呈递及胞吞作用相关的基因表达上调最显著，其中就包括VAMP8等处理MHC分子、参与抗原交叉呈递过程的关键基因；而紫杉醇使iBMDMs发生的重编程，也必须依赖TLR4的存在，敲除TLR4或抑制其功能，重编程效应就不复存在了。
紫杉醇可介导TLR4依赖性的TAMs功能重编程
把实验放到癌症模型小鼠身上进行时，紫杉醇对TAMs的重编程就转化为了明确的免疫调节作用，即TLR4依赖性且基于抗肿瘤免疫的抑癌效应，TAMs也不负众望地通过抗原呈递（借助MHC1类抗原示踪），成为激活TNBC微环境内CD8+T细胞抗癌的主力；但研究者们同时观察到，随着CD8+T细胞被激活并向肿瘤浸润，癌细胞也上调了PD-L1表达来反制。
那在紫杉醇治疗基础上，再联合免疫治疗又会如何呢？实验显示，虽然PD-1抑制剂单药治疗对TNBC抑癌作用有限，符合关键临床研究中的表现，但与紫杉醇联合就能显著抑癌，肿瘤微环境内也再度呈现了TLR4依赖性的TAMs和CD8+T细胞激活，这无疑说明了紫杉醇对TAMs的TLR4依赖性调节，是联合治疗起效不可或缺的前提条件。
紫杉醇联合PD-1抑制剂可更进一步放大抑癌作用
研究者们表示，虽说紫杉醇对TAMs的正向调节作用非常“诱人”，但既往研究也显示TLR4信号可能是把双刃剑，其过表达可能会导致癌细胞对紫杉醇耐药[3]，因此需要更进一步明确紫杉醇在发挥免疫调节作用时的最佳剂量和用法，按节拍化疗模式给药可能更有效。
藏了一手的或许还不止紫杉醇。
参考文献：
[1]Choi Y, Kim S A, Jung H, et al. Novel insights into paclitaxel’s role on tumor-associated macrophages in enhancing PD-1 blockade in breast cancer treatment[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(7): e008864.
[2]Wanderley C W, Colon D F, Luiz J P M, et al. Paclitaxel reduces tumor growth by reprogramming tumor-associated macrophages to an M1 profile in a TLR4-dependent manner[J]. Cancer Research, 2018, 78(20): 5891-5900.
[3]Rajput S, Volk-Draper L D, Ran S. TLR4 is a novel determinant of the response to paclitaxel in breast cancer[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12(8): 1676-1687.
文章来源：奇点肿瘤探秘
