随着基因检测变得越来越简单便捷，基因和疾病之间的关系也越来越为人所知并逐渐拥有了临床意义。
2013年，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）发布了一份指南，列出了一组与特定疾病相关、且已经针对这些基因建立了预防或治疗措施的重要基因。经过多次修改更新，如今这份指南被称为ACMG次要发现（SF），已经在今年6月更新至v3.2版本。
这些基因到底多大程度影响人类健康？有多少人会因此遭遇疾病？
我们此前曾经介绍过的deCODE团队在《新英格兰医学杂志》发表论文，研究者此次仍旧使用了冰岛人的基因数据，对ACMG SF v3.0的73个基因进行了分析。在总计4405个序列变异中，研究者鉴定到了53个基因的235个可操作基因型（actionable genotypes）。在纳入研究的57933个冰岛人中，有2306人携带这些可操作基因型，意味着25人中就有1人可能会因此患病乃至短命。
筛选得到共计53个基因的235个可操作基因型，57933人中4.0%携带。此前在卡塔尔、英国、美国等地进行的类似研究，携带可操作基因型比例分别为2.3%、2.0%和2.8%。
可操作基因型携带者相较非携带者的中位寿命更短（86年 vs 87年）。这种差别在过早死亡方面更加明显，10%携带者在69岁之前死亡，而这一比例在非携带者中是73岁。
根据疾病类型进一步分析，癌症相关基因对寿命的影响更大。相关可操作基因型携带者的中位寿命比非携带者短3年，寿命最短十分位的差异为8年。
考虑冰岛人群中的创始人效应，即使排除了BRCA1和BRCA2，携带者寿命仍比非携带者短2年。
就心血管疾病和其他疾病来说，可操作基因型携带者和非携带者的寿命没有显著差异。
在寿命超过50岁的人群中，共有7个基因可被认为与死亡有关，包括四个癌症相关基因BRCA2、BRCA1、PALB2、MSH6，2个心血管疾病相关基因TGFBR2、KCNQ1，1个其他基因HFE。
其中BRCA2表现出了最强的关联性，22%携带BRCA2可操作基因型的人患有BRCA2相关疾病（乳腺/卵巢/胰腺肿瘤），非携带者仅有4%。
PALB2与乳腺癌死亡之间关联显著。PALB2可操作基因型携带者中，18.5%死者曾被诊断为乳腺癌，非携带者为2.4%。
研究者还发现，MYBPC3与心肌病之间存在显著关系，该基因可操作基因型携带者患心肌病比例为10.4%，非携带者为0.8%。但在另一项所有MYBPC3相关疾病的联合试验中，该效应被稀释了，表明分析过程中对疾病类型的选择也是很重要的。
另外值得一提的是BRCA1的一种剪接位点突变，c.4096+3A→G，它在ClinVar中被归类为意义不明的突变。研究者们发现，这种突变在英国生物库接受全基因组测序的13.2万人中仅有1例，但在冰岛的发生率却高达1/500。
c.4096+3A→G曾被报道可能与乳腺癌和卵巢癌有关。研究者发现，c.4096+3A→G携带者比非携带者寿命短2.68年。RNA测序数据显示，c.4096+3A→G与BRCA1 10号外显子mRNA缺失有关，可能导致蛋白质功能受损。据此，研究者认为c.4096+3A→G应被归类为一种致病性突变。
最后，研究者还提出了10个可以纳入ACMG SF的10个基因，此处不再赘述。
部分基因型带来的风险是可以通过治疗逆转的。例如HFE中的C282Y纯合子，与肝硬化和肝癌的发病有关，而它导致的铁水平异常可以通过静脉切开术较为简单地干预。
研究者认为，在当前的环境中，可操作基因型的临床潜力或许可以得到进一步释放，不仅限于特定疾病的确诊，还可以协助进行筛查和预防。
参考资料：
[1]Jensson BO, Arnadottir GA, Katrinardottir H, et al. Actionable Genotypes and Their Association with Life Span in Iceland. N Engl J Med. 2023;389(19):1741-1752. doi:10.1056/NEJMoa2300792
[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2310263?query=recirc_curatedRelated_article
文章来源：奇点网
