俗话说，老而不死是为贼。

人体中的衰老细胞，就可以说是这个“贼”。毕竟它们已经老到不干任何正事儿了，但仍旧保持着旺盛的代谢活动，尤其是分泌许多促炎细胞因子和趋化因子，这种表型被称为衰老相关分泌表型（SASP）。

其实衰老细胞不仅来自于光阴，除了细胞不断增殖传代导致的复制性衰老（RS），癌基因激活会诱导细胞衰老（OIS），治疗性损伤也会引起细胞衰老（TIS）。

不过，无论衰老来自何处，SASP带来的影响大多都是有害的，会增加疾病的发生并带来死亡。

那么有没有办法暂停细胞衰老的脚步，让它们重回“青春”呢？

今日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇、华东理工大学药学院赵玉政课题组在《自然·代谢》杂志上发表论文，研究者们找到了衰老细胞代谢重编程的关键酶，丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）。衰老细胞会表现出PDK4依赖的有氧糖酵解和乳酸生成增加，并促进癌细胞的生长；抑制PDK4则能够导致肿瘤消退。

同时，抑制PDK4可以降低DNA损伤的严重程度并抑制SASP。在小鼠中，抑制PDK4可以缓解衰老导致的身体功能障碍并预防生命晚年的虚弱。

论文题图

作为细胞线粒体葡萄糖代谢的一环，其实PDK4没少被研究，但主要是在各种肿瘤中，对于健康组织中的PDK4，我们的了解并不多。

研究者们注意到，人类前列腺来源的基质细胞系PSC27，会在暴露于细胞毒性损伤时产生大量SASP因子，与此同时PDK4的表达也上升。使用其他的方法诱导细胞衰老，也能观察到伴随着SASP表型的出现，PDK4表达增加了。

复制性衰老（RS）、HRAS过表达（RAS），辐射（RAD）、博来霉素（BLEO）、过氧化氢（HP）诱导的衰老均可见PDK4水平的增加

研究者分析了一组前列腺癌（PCa）患者的临床样本，在患者接受米托蒽醌（MIT）新辅助化疗之后，前列腺基质组织中的PDK4表达显著增加了，而且后续的Kaplan-Meier分析显示，治疗队列中，PDK4蛋白水平与无病生存期之间存在显著的负相关。

这个观察在另一个人类乳腺癌（BCa）队列中得到了验证。研究者认为，与之前普遍在癌细胞中进行的研究不同，肿瘤微环境中的PDK4表达可能是一种SASP相关的临床预后独立预测因子，可以用于预测疾病复发和死亡的风险。

考虑到PDK4潜在的作用机制，它或许也能够成为药物的靶点。

对衰老细胞的代谢分析显示，衰老细胞表现出独特的葡萄糖代谢谱，葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶表达增加，糖酵解、TCA循环和氧化磷化活性增强，产生的乳酸量增加，总体表现为一种过度代谢状态。

在这个代谢转变中，PDK4占据了核心地位。

将表达PDK4的基质细胞与癌细胞共培养，研究者发现，PC3前列腺癌细胞转录谱显著变化，信号转导、细胞通讯、细胞内运输、能量通路和代谢调节等通路受到显著影响。

接触到PDK4基质细胞之后，癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力显著增强，并获得了对MIT的耐药性。

给小鼠皮下移植PDK4基质细胞和PC3癌细胞的混合物，联合使用PDK4抑制剂（PDK4-IN）和MIT治疗，能够显著抑制肿瘤的生长，且相较MIT单药治疗肿瘤体积缩小了39.6%。

PDK4-IN进一步增强MIT疗效

抑制PDK4对衰老本身也有效果。

研究者给衰老小鼠腹膜内注射PDK4-IN（10mg/kg），每双周一次，持续4个月，随后分析组织中的新生衰老细胞，发现肝脏、肺、前列腺、心肌组织中的衰老细胞减少，效果比清除衰老细胞的PCC1略弱。

PDK4-IN显著减少了新生的衰老细胞

在20月龄检测小鼠的身体指标，例如最大速度、悬挂耐力、平衡能力、握力、日常活动等，均较对照组显著改善。

从小鼠25-26月龄开始PDK4-IN治疗，可将小鼠治疗后中位寿命延长29.6%，总寿命延长4.2%。而且这些多活的岁月里小鼠也比较健康，生命最后2个月的身体机能不明显低于对照组。

总而言之，靶向PDK4有明显的改善衰老和相关疾病的潜力，特别是针对衰老细胞过度产生乳酸导致的组织稳态和器官功能障碍。即使在生命晚期开始治疗，仍然能够观察到显著的延寿效果。

参考资料：

[1]Dou, X., Fu, Q., Long, Q. et al. PDK4-dependent hypercatabolism and lactate production of senescent cells promotes cancer malignancy. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00912-w

文章来源：奇点网