大约一个月前，在经过3个月6次“换血”之后，美国科技富豪Bryan Johnson还是放弃了，因为他发现“换血”没有给自己带来任何好处。
不过，三周后，杜克大学医学院James P. White和哈佛医学院Vadim N. Gladyshev却宣布：给小鼠“换血”抗衰延寿的实验成功了。相关研究成果发表在著名期刊《自然·衰老》上[1]。
White和Gladyshev团队采用广为人知的异种共生（HPB）技术，将年轻小鼠和年老小鼠的血液循环系统连接在一起，3个月后再将二者分离。实验结果表明，与对照组相比，异种共生年老小鼠生理指标改善，血液和肝脏的表观遗传学年龄大幅降低，全身转录组和表观基因组图谱介于年老和年轻之间，而且这些变化在分离两个月之后仍存在。
最重要的是，年老小鼠的寿命和健康寿命真的都延长了！据了解这也是科学家首次证实，将年老小鼠血液循环接入年轻小鼠的血液循环，可以延长寿命！（不知道Bryan Johnson如何看待这个研究）
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实际上，在160多年前，科学家就开始使用异种共生技术探索生命的奥秘了[2]。进入二十一世纪之后，相关研究成果井喷。
大量的研究纷纷发现，年轻的血液循环可以改善衰老组织的功能[3,4]。例如，肌肉[3]、肝脏[3]、心脏[5]、大脑[6,7]和骨骼[4,8]等组织。
不过，上述研究成果仍面临着很多问题。第一，异种共生背后的分子机制目前仍不清楚；第二，异种共生效果的持续性也未知；第三，异种共生对生物学年龄和健康寿命的长期影响也不明确。
正是在这个大背景下，White和Gladyshev团队开展了这个研究。
异种共生的流程
如上图所示，研究人员将年轻小鼠（3月龄）和年老小鼠（20月龄）两两组合，分成三组，分别配对连接在一起，异种共生持续3个月；然后分离，观察2个月。研究结束后，他们让一部分小鼠自由生活直至自然死亡，另一部分小鼠用于后续的研究分析。
从延寿效果上来看，研究人员发现，与对照组相比，异种共生的年老小鼠中位寿命延长了6周，最大寿命延长了2周。此外，这些异种共生年老小鼠在实验早期会出现因脂肪减少而导致的体重下降，不过在这些小鼠的生命晚期，因为瘦体重的增加，使体重得以维持。更有意思的是，异种共生年老小鼠的自愿笼内活动也高于对照组。
White和Gladyshev团队认为，以上数据表明，长期异种共生确实可延长小鼠寿命和健康寿命。
异种共生对小鼠各种表型的影响
在确认异种共生的延寿功能之后，White和Gladyshev团队着手从表观遗传和基因表达等层面探索背后的机制。
通过比较，他们发现，异种共生可将血液的表观遗传年龄降低24%，即使分离两个月之后下降数据也保持在22.4%；肝脏的表观遗传年龄也出现类似的下降，两个数据分别为16.8%和19.1%。另一个独立平台的研究，证实了上述发现。
后续研究还发现，异种共生年老小鼠的表观遗传年龄都明显低于它们的实际年龄，而且血液共享是异种共生导致表观遗传年龄变化的先决条件。重要的是，他们还发现3个月的异种共生比5周的异种共生效果更好。
基于以上数据，研究人员认为，他们首次通过分子生物标志物的变化，证实长期异种共生可以让小鼠系统性地返老还童。
血液和肝脏表观遗传年龄的变化
从转录组变化的层面来看，异种共生让年老小鼠的氧化磷酸化和线粒体生物发生相关基因大量富集。要知道，在衰老的过程中氧化磷酸化是处于受损状态的[9]。这意味着，异种共生可以逆转一些与年龄相关的关键能量生成途径的衰退。
此外，White和Gladyshev团队还发现，异种共生年老小鼠体内的炎症和干扰素-γ（IFNγ）反应相关基因表达降低。而通常情况下，这两个指标也是随着年龄增长而增加的。
不难看出，接受异种共生之后，年老小鼠的转录组也趋向于年轻化。
异种共生对基因表达的影响
在研究的最后，White和Gladyshev团队尝试揭示异种共生逆转生理年龄和延长寿命的潜在机制。
从转录组数据的分析来看，异种共生的作用机制似乎与其他长寿干预措施类似，都是通过激活与新陈代谢和细胞呼吸有关的基因，同时抑制炎症反应，进而达到抗衰老的目的。
从具体基因的层面来看，长期异种共生之后，研究人员发现老年小鼠体内Sirt3、Gstt2和Tert表达上调；C1qb和Dnmt3b等基因的表达下调。以Sirt3为例，已经有研究发现，Sirt3缺失会促衰，而过表达Sirt3会降低活性氧水平，并提高衰老干细胞的再生能力[10]。
以上研究结果表明，长期异种共生的抗衰效果是通过多种复杂的机制实现的。
总的来说，White和Gladyshev团队的研究结果表明，长期异种共生会导致年老小鼠表观遗传学年龄持久地下降，并延长年老小鼠的寿命。虽然这种实验方法不可能应用于人类，但是这个研究也发现了一些潜在的抗衰靶点，这对于后续的研究有一定的指导意义。
参考文献：
[1].Zhang B, Lee DE, Trapp A, et al. Multi-omic rejuvenation and life span extension on exposure to youthful circulation. Nat Aging. 2023;10.1038/s43587-023-00451-9. doi:10.1038/s43587-023-00451-9
[2].Conboy MJ, Conboy IM, Rando TA. Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging Cell. 2013;12(3):525-530. doi:10.1111/acel.12065
[3].Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, Girma ER, Weissman IL, Rando TA. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature. 2005;433(7027):760-764. doi:10.1038/nature03260
[4].Baht GS, Silkstone D, Vi L, et al. Exposure to a youthful circulaton rejuvenates bone repair through modulation of β-catenin. Nat Commun. 2015;6:7131. doi:10.1038/ncomms8131
[5].Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell. 2013;153(4):828-839. doi:10.1016/j.cell.2013.04.015
[6].Ruckh JM, Zhao JW, Shadrach JL, et al. Rejuvenation of regeneration in the aging central nervous system. Cell Stem Cell. 2012;10(1):96-103. doi:10.1016/j.stem.2011.11.019
[7].Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med. 2014;20(6):659-663. doi:10.1038/nm.3569
[8].Vi L, Baht GS, Soderblom EJ, et al. Macrophage cells secrete factors including LRP1 that orchestrate the rejuvenation of bone repair in mice. Nat Commun. 2018;9(1):5191. doi:10.1038/s41467-018-07666-0
[9].Lesnefsky EJ, Hoppel CL. Oxidative phosphorylation and aging. Ageing Res Rev. 2006;5(4):402-433. doi:10.1016/j.arr.2006.04.001
[10].Brown K, Xie S, Qiu X, et al. SIRT3 reverses aging-associated degeneration. Cell Rep. 2013;3(2):319-327. doi:10.1016/j.celrep.2013.01.005
文章来源：奇点网
