京都大学小川诚司团队今天发表在《自然》上的研究成果，让我吃惊不小。
他们基于人体样本系统地研究了乳腺癌的进化史，发现存在于20%乳腺癌患者体内的染色体重排驱动突变der(1;16)，在患者5.8岁-16.9岁时就出现了；等这些患者成长到18.1岁-34.4岁时，在der(1;16)的驱动下，乳腺癌细胞的最近共同祖先（MRCAs）现身[1]。
值得一提的是，他们在由其他突变驱动的乳腺癌病例中也观察到了类似的演变模式。小川教授认为，他们的这一发现有助于人们了解乳腺癌的发生过程，并为乳腺癌的预测、早期诊断甚至预防提供了新思路。
论文首页截图
近几年，已经有大量的研究发现，那些看上去正常的人体组织细胞，其实携带着大量癌症驱动突变[2,3]，这些突变的存在为癌症的发生埋下了伏笔。
不过，对于一个具体的癌种而言，导致癌症发生的最初驱动突变究竟在何时发生，又如何一步步进化，最终导致了癌症的发生，目前科学家仍知之甚少。
在小川教授看来，要搞清楚癌症的进化史，必须得将正常组织和癌组织放在一起研究。
他们将研究对象定为乳腺癌，因为乳腺癌已经成为全球第一大癌种，而且乳腺癌的进化目前研究的还不够。
要搞清楚乳腺癌的进化史，第一项重要工作是估算正常乳腺上皮细胞随着年龄增长的突变积累率。
为此，他们招募了6名绝经前乳腺癌患者，9名绝经后乳腺癌患者和6名健康女性，从她们的正常乳腺组织或乳汁中采集了乳腺上皮细胞，然后开展全基因组测序。
从测序结果来看，他们共鉴定出58385个单核苷酸变异（SNV）和3955个小插入/缺失（indels）突变。
所有参与者的突变特征
经过计算之后，小川教授团队发现，绝经前，SNV的累积量为每年每个基因组19.5个突变，而绝经后则降至每年每个基因组8.1个突变；插入缺失突变的累积率也降低了45%，从绝经前的每年每个基因组1.3个，降低到绝经后的每年每个基因组0.72个。有了这个基础数据，他们就可以开展后续研究了。
为了准确地研究乳腺癌的进化史，他们对研究样本的要求非常苛刻，要求乳腺癌病理样本不仅包括癌组织，还得包含三个及以上、直径在3毫米及以上的非癌增生病灶。他们从156名乳腺癌的病理样本中，只确认了5名患者的样本符合要求（编号分别为：KU539、KU582、KU779、KU873和KU957），她们都40多岁，未绝经。
随后，他们用激光捕获显微切割（LCM）技术，从病灶组织上切割了69份平均直径为2.9毫米（0.5-10）的研究样本，并开展全基因组测序。其中，组织学正常的小叶6份、非增生性病变1份，增生性病变33份、典型的小叶原位癌（LCIS，癌前病变）1份、导管原位癌（DCIS）20份，浸润性导管癌（IDC）8份。
从系统发育树上看，5名患者的都只包括一个或两个大支系。在这些支系中，来自一个共同祖先的多个后代经常获得自身独特的驱动基因改变，进化出癌症或良性乳腺病变（BBLs）。这些后代在数年中不断扩增，到癌症确诊时，已占据了乳房的大片区域。
48岁的KU779的研究数据
在对比研究数据之后，一个叫做der(1;16)的染色体重排驱动突变引起了小川教授团队的注意，因为在5患者中有4个的每个支系的最近共同祖先（MRCA）都带有der(1;16)。
der(1;16)是1号染色体q臂和16号染色体p臂在中心点附近不平衡易位产生的一种异常染色体，也是Luminal A型乳腺癌的特征性染色体。检测结果显示，der(1;16)阳性克隆在乳腺内广泛分布，平均跨越62mm区域，显示出不同的组织学特征，包括非癌增生性病变、LCIS、DCIS和IDC。提示，这些良恶不一的组织有共同的祖先。
其他四名患者的研究数据
根据以上研究数据，小川教授团队估算出了驱动突变等最早的发生时间。
他们的评估结果表明，der(1;16)出现时，5名患者的平均年龄为10.6（5.8-16.9）岁；MRCA出现时，患者的平均年龄为26.5（18.1-34.4）岁。具体到48岁的KU779女士来说，她的组织样本中检测到两个不同的der(1;16)，估计分别在她5.8岁和10.0岁时出现，在随后的18.1岁和22.3岁时，前面的两个克隆分别产生自己的了MRCAs。
值得注意的是，从上面的两个图我们还可以看出，一个肿瘤组织可能是在不同的时间点由多个独立的祖先进化而来。这应该也是癌症表现出异质性的一大原因。
乳腺癌进化示意图
在研究的最后，小川教授团队基于TCGA数据库中已发表的610例乳腺癌病例数据，对der(1;16)阳性乳腺癌的临床和病理特征进行了描述，并研究了der(1;16)在乳腺癌发病中的作用。
从研究结果来看，19.5%的患者存在der(1;16)；与之前的研究一致，86.6%的der(1;16)阳性乳腺癌为Luminal A型，其中der(1;16)在浸润性小叶癌（ILC）中的富集程度高于浸润性导管癌（IDC）（49.6% VS 12.7%）。
虽然Luminal A型乳腺癌的预后一般较好，但der(1;16)阳性乳腺癌的总生存期明显长于der(1;16)阴性乳腺癌（中位OS：33.1个月 VS 28.3个月）。即使对年龄和分期进行调整，der(1;16)仍是总生存期长的重要预测因素。
总生存期的比较
总的来说，小川团队这项研究成果，不仅揭示了乳腺上皮细胞的突变过程和乳腺癌的生命史，还突出了der(1;16)在Luminal A型乳腺癌主要亚群中的独特作用，让我们对乳腺癌的发生发展有了进一步的认知。
未来，在这个研究的基础上，科学家有可能开发出用于乳腺癌预后的标志物，也为乳腺癌的早诊甚至预防指出了新方向。
参考文献：
[1].Nishimura T, Kakiuchi N, Yoshida K, et al. Evolutionary histories of breast cancer and related clones. Nature. 2023. doi:10.1038/s41586-023-06333-9
[2].Martincorena I, Fowler JC, Wabik A, et al. Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age. Science. 2018;362(6417):911-917. doi:10.1126/science.aau3879
[3].Yizhak K, Aguet F, Kim J, et al. RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. Science. 2019;364(6444):eaaw0726. doi:10.1126/science.aaw0726
文章来源：奇点网
