近日，从第九届欧洲卒中组织大会（ESOC）上传来重磅好消息。
脑出血的治疗领域迎来历史性突破！
由四川大学华西医院神经外科游潮教授和新南威尔士大学Craig Anderson教授牵头开展的INTERACT3研究取得积极成果。
研究数据表明，在急性脑出血症状发作后数小时内，与常规管理方案相比，强化降压、控制血糖、降低体温和抗凝纠正的组合性管理方案，可以改善脑出血患者的功能预后。
据了解，这是急性脑出血治疗史上最大，也是第一个在主要终点上取得积极成果的3期多中心随机对照试验。这一研究成果为急性脑出血的治疗提供了高级别的证据支持，必将作为高级别循证学证据写入今后的脑出血诊疗指南。
相关成果已同步发表于《柳叶刀》杂志[1]。华西神经外科马潞教授、胡鑫副教授，新南威尔士大学宋莉莉博士、陈晓英博士为该研究共同第一作者。
论文首页截图
脑出血（即出血性卒中）是神经外科的常见病，约占到每年新增2000万脑卒中人数的20%[2]，且预后极差，发病1个月后患者死亡率高达40%，仅12%-39%的患者可达到远期的独立功能恢复[3]。由于平时血压管控较差，中低收入国家脑出血的发病率要远高于高收入国家[4]。
遗憾的是，脑出血外科治疗的几项大型多中心随机对照研究的主要终点均显示出阴性结果[5-7]，目前国际权威指南中（2022 AHA/ASA指南）推荐的脑出血治疗还是以保守治疗为主[8]。
在保守治疗中，对脑出血患者血压的管理又是大家关注的重点，这不仅是因为突然升高的血压是造成患者脑出血的重要直接原因，还由于许多研究显示脑出血后的血压升高状态与不良预后息息相关[9]。
然而，关于脑出血后早期强化降压是否能改善患者预后的相关临床研究结果不一，导致以早期强化降压为主的综合治疗方案在临床指南中仅为中等推荐强度[10, 11]。
为了进一步评估包括早期强化降压在内的组合性管理方案是否能够改善脑出血患者的预后，在急性脑出血强化降压相关治疗临床系列研究1/2（INTERACT1/2）的基础上[12, 13]，规模更大、更贴近临床的INTERACT3研究应运而生（NCT03209258）。
INTERACT3研究是一项在九个中低收入国家（中国、巴西、印度、墨西哥、尼日利亚、巴基斯坦、秘鲁、斯里兰卡和越南）和一个高收入国家（智利）开展的国际多中心、终点盲法、阶梯式群组随机对照试验。共纳入7036名患者，其中90%以上为中国患者。所有入组患者均在发病6小时内经影像学确诊急性脑出血，且排除了因外伤、动静脉畸形以及动脉瘤等原因造成脑出血。
不同于常见的对患者进行随机的临床研究，INTERACT3研究是对医院进行随机，即同一时间段在同一医院入组的患者接受同一种治疗方法（群组随机）。
此外，参与研究的医院也并非只进行单一治疗方案的入组，而是根据分配到的3种序列号进行阶梯式入组。具体来看，在第一个时间段，所有入组医院均按照先前常规治疗方案（即对照组）进行治疗；紧接着，序列号为1、2、3的医院分别在第二、三、四个时间段开始进行组合性管理方案治疗。通过阶梯式群组随机对照设计，INTERACT3研究得以更接近于真实世界研究，所得到的结论也更具有普适性。
研究设计图
INTERACT3研究的主要终点为6个月后的功能预后评分（改良Rankin评分[mRS]：0-6，0表示完全恢复，6表示死亡），其他次要终点包括生存率、健康生活质量、住院时间和严重不良事件等。
研究中所采用的组合性管理方案具体干预措施包括：
（1）早期强化降压治疗，目标为在1小时内将收缩压降至130-140mmHg；
（2）控制血糖，非糖尿病患者血糖控制在6.1-7.8mmol/L，糖尿病患者血糖控制在7.8-10.0mmol/L（不要求在1小时内）；
（3）降低体温，目标为在1小时内体温≤37.5℃；
（4）抗凝纠正，目标为1小时内国际标准化比值（INR）<1.5。
在2017年12月12日至2021年12月31日期间，研究总共筛选了10857名患者，排除了3821名患者。最终，共有121家医院的7036名（平均年龄62岁，女性占36%）患者被纳入改良意向治疗人群，其中3221名患者分配到组合性管理方案组，3815名患者分配到常规管理组。研究结束时，组合性管理方案组和常规管理组各有2892名和3363名患者的数据可供主要终点分析。
对于主要终点，组合性管理方案组患者相比于常规管理组具有更好的mRS评分（OR：0.86，P=0.015）。在对国家和患者等变量进行校正，以及对缺失数据使用多重插补等方法后，组合性管理方案组患者的预后优势仍然存在。
组合性管理方案组和常规管理组患者6月后mRS评分
其他次要终点的结果也基本都显示出组合性管理方案组患者的情况要好于常规管理组。与常规管理组相比，组合性管理方案组在6月内的死亡率更低（P=0.015），健康生活质量更好（P=0.008），7天内出院的可能性更高（P=0.034），严重不良事件更少（P=0.0098）。
6个月时的临床结局
此外，研究人员通过分析还发现，在实施组合性管理方案后，每35名患者中将有1人从此方案获益，免于死亡或严重残疾。考虑到脑出血患者庞大的基数，这将能够极大降低患者、家庭和社会的负担。
总的来说，INTERACT3研究既是目前脑出血领域规模最大的临床研究，也是唯一在主要终点上达到积极结果的研究。
根据该研究的结果，在脑出血后早期进行降压及纠正多项生理指标异常可显著改善患者的功能预后，且这种组合性管理方案并不需要额外的设备或独特的医疗技术，具有很强的推广性。研究者也在文中呼吁大家尽早将这种治疗方案纳入临床实践。
参考文献
1.Ma L, Hu X, Song L, Chen X, Ouyang M, Billot L, Li Q, Malavera A, Li X, Munoz-Venturelli P et al: The third Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT3): an international, stepped wedge cluster randomised controlled trial. Lancet 2023.
2.Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, Anderson CS: Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet 2018, 392(10154):1257-1268.
3.An SJ, Kim TJ, Yoon BW: Epidemiology, Risk Factors, and Clinical Features of Intracerebral Hemorrhage: An Update. J Stroke 2017, 19(1):3-10.
4.Collaborators GBDS: Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol 2021, 20(10):795-820.
5.Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM, Murray GD, Teasdale GM, Hope DT, Karimi A, Shaw MD, Barer DH, investigators S: Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial intracerebral haematomas in the International Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage (STICH): a randomised trial. Lancet 2005, 365(9457):387-397.
6.Mendelow AD, Gregson BA, Rowan EN, Murray GD, Gholkar A, Mitchell PM, Investigators SI: Early surgery versus initial conservative treatment in patients with spontaneous supratentorial lobar intracerebral haematomas (STICH II): a randomised trial. Lancet 2013, 382(9890):397-408.
7.Hanley DF, Thompson RE, Rosenblum M, Yenokyan G, Lane K, McBee N, Mayo SW, Bistran-Hall AJ, Gandhi D, Mould WA et al: Efficacy and safety of minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE III): a randomised, controlled, open-label, blinded endpoint phase 3 trial. Lancet 2019, 393(10175):1021-1032.
8.Greenberg SM, Ziai WC, Cordonnier C, Dowlatshahi D, Francis B, Goldstein JN, Hemphill JC, 3rd, Johnson R, Keigher KM, Mack WJ et al: 2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2022, 53(7):e282-e361.
9.Sandset EC, Anderson CS, Bath PM, Christensen H, Fischer U, Gasecki D, Lal A, Manning LS, Sacco S, Steiner T et al: European Stroke Organisation (ESO) guidelines on blood pressure management in acute ischaemic stroke and intracerebral haemorrhage. Eur Stroke J 2021, 6(2):II.
10.Moullaali TJ, Wang X, Martin RH, Shipes VB, Robinson TG, Chalmers J, Suarez JI, Qureshi AI, Palesch YY, Anderson CS: Blood pressure control and clinical outcomes in acute intracerebral haemorrhage: a preplanned pooled analysis of individual participant data. Lancet Neurol 2019, 18(9):857-864.
11.Moullaali TJ, Wang X, Sandset EC, Woodhouse LJ, Law ZK, Arima H, Butcher KS, Chalmers J, Delcourt C, Edwards L et al: Early lowering of blood pressure after acute intracerebral haemorrhage: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022, 93(1):6-13.
12.Anderson CS, Huang Y, Wang JG, Arima H, Neal B, Peng B, Heeley E, Skulina C, Parsons MW, Kim JS et al: Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol 2008, 7(5):391-399.
13.Anderson CS, Heeley E, Huang Y, Wang J, Stapf C, Delcourt C, Lindley R, Robinson T, Lavados P, Neal B et al: Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2013, 368(25):2355-2365.
文章来源：奇点网
