阿卡波糖是一种常用于治疗2型糖尿病的口服药物，它能够抑制α-葡萄糖苷酶功能，延缓葡萄糖的水解和吸收，以达到稳定餐后血糖和胰岛素浓度的作用。
但是在实际使用中，不同患者的疗效却差别很大。
近期，中科院上海植物生理生态研究所和郑州大学第一附属医院科学团队在《自然·代谢》杂志发文，科学家们在疗效较差的患者肠道内发现了一种能够降解阿卡波糖的格氏克雷伯菌TD1，并鉴定出其中含有的阿卡波糖偏好的葡萄糖苷酶（Apg）。Apg能够将阿卡波糖降解为小分子，导致药物失效。
此外，研究者们还发现，在中国人群中，格氏克雷伯菌TD1分布颇广，这意味着我国人更可能对阿卡波糖耐药，在药物选择上应当有更多考虑。
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药物与微生物之间的相互作用并不罕见，此前也有研究曾经发现，在口腔菌和肠菌中存在一组微生物，能够有选择性地磷酸化阿卡波糖致其失效。
为寻找阿卡波糖药效不稳定的原因，研究者们从5家医院招募2型糖尿病患者，最终纳入393名患者。研究者将患者按照药物反应分组，收集疗效最差患者粪便中的肠菌，在体外进行逐步富集培养，最终分离得到18株具有高代谢阿卡波糖能力的菌株，能够在24小时内降低1.3mg/ml阿卡波糖。
有趣的是，经16S rRNA测序，这18株菌全部属于格氏克雷伯菌（Klebsiella grimontii），而且研究者在其中发现了基因组序列从未被报道的全新菌株，命名为格氏克雷伯菌TD1。TD1对阿卡波糖的代谢效率十分高，能够在4小时内降解0.5mg/ml阿卡波糖。
最终，研究者找到了一种阿卡波糖偏好的葡萄糖苷酶（Apg），它能够将阿卡波糖降解为阿卡维西辛（acarviosine）和阿卡维西辛-葡萄糖。这两种分子较小，难以与配体口袋完美结合，阿卡维西辛-葡萄糖抑制α-淀粉酶的活性下降了20%，而阿卡维西辛几乎完全无抑制作用。
此外，Apg的最适作用条件为pH7.5、温度37℃，这正符合人体肠道的环境。
再看不同国家和地区的分布，中国人中表达Apg的肠菌是最常见的，分布达到48%，加拿大和丹麦人仅有3.6%和3.7%。另外，研究者们还发现，阿卡波糖对Apg+菌也有“筛选”作用，长期用药的患者中，TD1明显富集。
研究者认为，这种“诱导降解失活”可能是导致非抗生素耐药的主要原因之一，这提示了我们微生物在药物代谢中的重要性。了解微生物，对于构建个性化和有效的治疗策略是非常关键的。
参考资料：
[1]Tian, J., Li, C., Dong, Z. et al. Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00796-w
[2]Brauny, M.M., Maier, L. Gut bacteria thwart the blood sugar-lowering effect of acarbose. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00798-8
[3]https://www.cas.cn/syky/202305/t20230509_4886498.shtml
