“XX纤维化”这几个字，背后可都是凶神恶煞一般的病魔，比如肺纤维化和肝纤维化。骨髓的纤维化虽说知晓度相比其它器官要低一些，但却同样凶险致命。

图1：骨髓对于人体有多重要？问问红细胞们就知道

在奇点糕看来，骨髓纤维化（MF）的形象和“杀手”特别相符——因为发病率很低，许多人并不了解它；但它却出手狠辣，往往是夺命于无形。放到所有血液系统恶性肿瘤中，MF的难缠和棘手程度也数一数二。

好在随着医学的进步，今天的医生和患者不再对MF束手无策了：以芦可替尼（Ruxolitinib）为代表的Janus激酶（JAK）抑制剂类药物，能有效延缓乃至逆转MF进展，延长生存并改善生活质量，助力MF患者与病魔的抗争。

可以说，JAK抑制剂把MF治疗带进了全新的时代，和新时代配套的则是对疾病的最新认知，从而为全新的疾病管理概念和模式铺路。那么就跟着奇点糕一起了解MF的疾病全貌，看JAK抑制剂如何大显身手吧。

“这个杀手很阴冷”

在世界卫生组织（WHO）血液肿瘤分类系统里，原发性MF属于髓系恶性肿瘤中经典的骨髓增殖性肿瘤（MPNs）之一。《我不是药神》里提到的慢性髓性白血病（CML），其实也属于MPNs，不过原发性MF比CML更为罕见。

据美国SEER癌症数据库2001-2016年的统计，成人原发性MF的发病率仅为0.44/10万人，是费城染色体（BCR-ABL）阴性MPNs中发病率最低的，也符合罕见癌症（发病率<6/10万人）的定义^[1]；此外一部分其它类型的MPNs，如真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET），也可能转化为MF。

MF的发病率如此之低，就使得社会公众乃至不少临床工作者对它缺乏认知，那么MF有多“要命”呢？同样来自SEER数据库的资料显示，MF患者的5年生存率仅为38.9%，在费城染色体阴性MPNs中相对最低^[1-2]，且原发性MF患者整体的中位总生存期（OS）只有3.6年^[2]，远低于其它MPNs（往往>10年），MF的凶残程度由此可见一斑。

图2：MF与其它血液系统癌症及常见实体瘤的5年生存率对比

MF不仅对患者的生命构成巨大威胁，其典型的临床症状群，即脾肿大、全身症状和贫血/血细胞异常，还会严重影响患者的日常生活，例如脾脏肿大常导致患者腹部有明显的不适感、过早饱腹和疼痛，还可能引发门静脉高压等并发症。

还有调查显示，超过50%的MF患者因疲劳、瘙痒和盗汗等全身症状，导致各种日常生活行为和心理健康被深度困扰，疾病负担非常沉重^[3]。生存和生活质量两方面都被威胁，那MF患者对有效的治疗手段有多么期待，自然就可想而知了。

不过，现实不是神话传说，“灵丹妙药”能够诞生，也是基于对疾病机制的深入探索，寻找到关键的治疗靶点。MF治疗的破局点，就是JAK抑制剂所针对的Janus激酶们。

降服“两面神”，救骨髓于危难之中

Janus激酶的命名，也算是医学史上的一段经典故事：Janus原意是罗马神话中的“两面神”，传说它有前后两张面孔，所以它的发现者们就借此来形容JAK的标志性特征——存在两个十分相似的结构域。

随着时间的推移，科学家们发现用Janus来命名JAK激酶还是一语双关，因为JAK激酶家族成员们能通过JAK-STAT信号通路，以类似开门/关门的方式调控人体内许多关键的生理功能，而这又符合Janus在罗马神话中同时担当的“门神”职责。

具体到MF而言，2005年剑桥大学的研究团队率先发现，约有一半的MF患者存在编码JAK2激酶的基因突变（JAK2-V617F突变）^[4]，这堪称对MF乃至全部MPNs探索的里程碑式事件，很快引发了科学界的探索浪潮。

到今天，科学界对JAK-STAT通路在MF发病过程中的作用，也有了更清晰的认识：JAK2突变或其它受体突变，会使JAK-STAT通路异常地持续活化，进而引发造血祖细胞非细胞因子依赖的持续增殖，并使炎症性细胞因子表达增多；这又使MF患者体内三系（红系、粒系和巨核系）血细胞增生异常活跃，但属于“无效造血”。

而巨核细胞与中性粒细胞相互作用，释放TGF-β等细胞因子导致的纤维化和血管生成，以及基质细胞释放骨保护素导致骨硬化，都参与了MF特征性的骨髓纤维化的发生。无效造血及骨髓纤维化，主要与MF患者典型症状中的贫血、脾肿大及相关症状有关，而炎症性细胞因子同时也介导了MF的其它全身症状^[5]。

图3：JAK-STAT通路异常活化导致MF的机制

明确JAK2突变参与MF致病，精准治疗药物的研发就有了靶标，芦可替尼从而应运而生。作为一种高选择性的JAK1/2抑制剂，它不受JAK2-V617F突变的影响，竞争性结合JAK2以抑制JAK-STAT通路的异常激活，有效阻断MF关键发病机制（如炎症性细胞因子表达），从而控制疾病进展、改善患者症状^[6-7]。

而对早期（I/II期）临床研究中，长期接受芦可替尼治疗患者的分析还显示，芦可替尼不仅能显著延缓患者病情进展，“拖住”骨髓纤维化的脚步，甚至能逆转部分患者的骨髓纤维化，可以说是改变MF疾病进程的一缕曙光^[8]。

图4：芦可替尼可改善MF患者的骨髓纤维化进程

基于在关键临床研究中明确的疗效和良好的安全性，芦可替尼于2011年被美国FDA批准上市，成为首个获批治疗MF的药物^[9]，且迄今它仍然是唯一在我国获批MF适应证的JAK2抑制剂；相比其它用于MF治疗的JAK2抑制剂，芦可替尼的应用时间更长，循证医学证据更充分，也能有效满足患者的治疗需求。

更长生存、更好生活、更灿烂的未来

优秀的MF治疗药物，需要同时达到延长生存、改善症状两大目标，满足患者最迫切的治疗需求。作为精准靶向关键发病机制的首个MF创新治疗药物，芦可替尼的表现如何呢？

首先在延长生存方面，芦可替尼两项关键临床III期研究COMFORT-I/II的5年汇总分析数据显示，芦可替尼可较对照组（安慰剂或既往最佳可用治疗）显著延长MF患者的中位OS（5.3年 vs. 3.8年），使患者死亡风险降低30%（HR=0.70）；而排除治疗交叉（即下图中的RPSFT组），即对照组患者换用芦可替尼的影响后，芦可替尼则能使患者死亡风险下降65%（HR=0.35）^[10]。

图5：COMFORT-I/II研究汇总分析，提示芦可替尼对MF患者的生存获益

而在真实世界研究中，芦可替尼表现同样亮眼，例如纳入1010例MF患者的真实世界注册研究ERNEST显示，患者接受芦可替尼治疗，较接受羟基脲治疗的死亡风险显著下降了73%（HR=0.27）；经匹配对照分析后，芦可替尼治疗患者中位OS更是达到羟基脲组的2倍（7.7年 vs. 3.4年，p=0.002）^[11]。

图6：ERNEST真实世界研究提示芦可替尼可使MF患者“生存翻倍”

显著延长生存的目标达成，接下来就是有效改善症状、提高生活质量，让MF患者活得更好了。芦可替尼的表现同样优秀，首先它能快速、显著地使MF患者的脾脏缩小，在COMFORT-II研究中，一半以上的患者在任何时间都实现脾脏体积缩小≥35%，且随访5年时绝大多数患者脾脏相比基线时仍缩小^[12]。

与此同时，芦可替尼治疗也能显著改善患者与MF相关的食欲减退、疲劳、疼痛等典型临床症状^[13]，这种改善从治疗第2个月末就开始显现，而且能够长期维持，转化为生活质量的明显提升，真正让MF患者活得更好^[14]。

基于明确的治疗获益，芦可替尼已被国内外MF诊疗的众多权威指南所推荐，如《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南（2019年版）》即推荐芦可替尼作为MF一线治疗（用于有脾肿大的IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus中危-2和高危患者，或严重脾肿大的中危-1患者），并认可芦可替尼在治疗体质性症状方面的价值^[15]。

此外，由于部分MF患者缺乏明显临床症状，有真实世界研究显示超过50%的MF患者初始治疗方案仅为“观察和等待”^[16]，但这部分患者中也有一些属于中危或高危，甚至已存在明显的症状负担，如不及时干预可能导致不良预后。因此MF诊疗领域近年来也强调“早期干预”的理念，而芦可替尼也有望参与其中。

从COMFORT-I/II研究的汇总分析结果来看，患者确诊MF后12个月内即接受芦可替尼治疗，与多项临床结局改善有关^[17]。这也与芦可替尼全球扩展研究的结论相似，即芦可替尼作为MF患者一线/二线治疗时，患者生存率相对更高^[18]；而从延缓乃至逆转骨髓纤维化的角度来看，及早使用芦可替尼也更有望实现目标。

图7：临床研究中芦可替尼早期干预获益更多

而以芦可替尼为基础，与其它治疗药物组成联合方案，或能进一步改变MF疾病进程，全面改善患者的临床结局。在2022年美国血液学会（ASH）年会上，就有多项联合治疗相关的最新研究发布，芦可替尼联合聚乙二醇干扰素α-2a，及BCL-2/BET/PI3Kδ抑制剂等在研新药的表现都非常出色，未来成果值得期待。

总而言之，既然以芦可替尼为代表的创新药物，把MF的临床治疗带进了全新时代，那么无论医生、患者还是普通人，都应该了解这个曾经极为致命的“无形杀手”，让更多的患者及早被确诊并接受规范治疗，奇点糕也相信随着不断的探索，芦可替尼会继续发光发热，通过治疗方案的不断进化，更好地惠及MF患者。

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文章来源：奇点网