《自然》:PD-1抑制剂或可治疗阿尔茨海默病?!科学家首次发现,tau病理会使小胶质细胞和T细胞互作,驱动阿尔茨海默病的神经变性

阿尔茨海默病(AD)可真是太扑朔迷离了。

虽说主流观点仍认为β淀粉样蛋白(Aβ)是AD病理机制中的关键,而且也有颇多研究证据支持,但是AD大脑萎缩的进展却仅与另一种病理标志——tau蛋白的积累有关

tau蛋白到底如何介导神经变性?可以说,我们现在还搞不清楚。

今日,发表在《自然》杂志上的一项研究有了惊人的发现。华盛顿大学的AD大牛David Holtzman团队发现,tau病理会导致独特的免疫反应,其中小胶质细胞和T细胞互相“协作”,驱动了AD中的神经变性

耗竭T细胞、抑制干扰素γ或抑制PD-1都能显著改善小鼠脑萎缩,并改善认知行为。T细胞,会是下一个治疗AD的新热点吗?

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论文题图

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机制图

为什么脑萎缩仅与tau蛋白有关、与Aβ无关?研究者们决定彻彻底底地搜查一遍大脑内到底都在发生什么。

这项研究中,研究者们一共使用了三种AD模式小鼠,APP/PS1-21(A/PE4)、5xFAD(5xE4)、tauopathy(TE4),前两种以Aβ病理为主,后一种能观察到明显的tau病理和神经退行性病变。它们和对照组小鼠(E4)都表达人APOE4。不过在后续研究结果中,携带APOE4与APOE3的小鼠并无差异,所以研究者认为APOE亚型不影响实验结果。

A/PE4、5xE4两种小鼠在9.5个月大时已经有了高水平的Aβ沉积,但是没有脑萎缩;而TE4在9.5个月大时可见在tau病理最为严重的海马体、内嗅皮层和杏仁核处出现了明显的脑萎缩

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tau病理小鼠出现了明显的脑萎缩(TE4)

实验中,雄性小鼠的脑萎缩水平更严重,所以后续研究都重点讨论了雄性小鼠。

为了搞清楚大脑里到底发生了什么,研究者们使用免疫单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术分析了大脑中的免疫细胞,在脑实质中共鉴定到12个免疫细胞亚群。

出乎意料的是,相比年轻小鼠或其他组小鼠,9.5个月大的TE4小鼠中T细胞百分比明显增加。而A/PE4和5xE4小鼠甚至到19个月大时都没有这么多的T细胞。

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TE4中T细胞比例明显更高

这些T细胞的数量与小胶质细胞数量成正相关,和齿状回厚度成负相关。

研究者还分析了脑萎缩处于不同Braak分级的人类AD患者大脑样本,同样发现更严重的tau病理脑区存在更多的T细胞。

这证实tau病理脑区存在脑实质T细胞数量的增加,而Aβ沉积与之无关。

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高Braak等级样本中存在更多T细胞(绿)和小胶质细胞(紫)

那么到底发生了什么呢?

进一步分析了细胞表型后,研究者发现,这居然是tau病理撮合下,小胶质细胞和T细胞的一场“双向奔赴”。

在tau病理下,脑实质小胶质细胞的表型会转变为疾病相关的激活状态,伴随炎症趋化因子和细胞因子数量的增加,将T细胞招募至大脑中并激活;而CD8+T细胞分泌的IFNγ至少部分通过小胶质细胞促炎和抗原提呈来增强tau病理和神经变性。

使用中和抗体减少T细胞,小鼠脑内的小胶质细胞从激活状态转为更稳定的状态,且海马体中磷酸化tau蛋白水平显著减少,神经丝轻链浓度也显著降低。此外,小鼠的多种行为表现都有所改善。

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耗竭T细胞显著减少了TE4小鼠的脑萎缩

研究者还尝试了其他方法来调节T细胞功能。此前有研究发现,抑制PD-1能够有效提升AD小鼠认知功能,研究者们在小鼠脑萎缩窗口(8-9.5月龄)开始抗PD-1治疗,发现小鼠脑内Treg比例显著升高,而效应T细胞未有显著变化。结果上Treg的免疫抑制功能增强,显著降低了tau介导的神经变性和tau蛋白磷酸化。

不过,研究者们并未进一步研究抗PD-1如何影响大脑病理,为何抗PD-1治疗在脑内表现出与抗肿瘤中截然相反的效果还需要后续研究厘清。

研究者认为,脑实质中的tau病理微环境对招募和T细胞转化具有重要作用。在这个过程中到底哪些因子导致T细胞活化,例如各种修饰的tau蛋白,又或者其他蛋白或受损神经元释放的髓鞘碎片等等,也会是值得讨论的问题。

这将为预防或逆转tau蛋白病中的脑萎缩和神经变性提供有价值的干预措施。

参考资料:

[1]Chen, X., Firulyova, M., Manis, M. et al. Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05788-0

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