换血逆转衰老，已经不是什么科幻故事。在小鼠实验中，科学家们发现，将年轻的血液在注入年老小鼠的身体时，能够让衰老的心脏跳动更有力、肌肉变得更强壮、思维变得更敏锐[1,2]。

 

不过话说回来，换血说得容易，真正要想实现门槛确实有点儿高。除了感染等潜在的风险，对于人类来说换血的抗衰作用能有多大，都有待更深入的探索和考量。因此，不少科学家转而去破译年轻血液中的不老密码。

 

再或者，我们可以干脆换个思路。比如说，要想让一块荒地起死回生，光靠不停更换草皮是行不通的，咱不如把草地翻翻，重建一下生态。

 

近日，一篇发表在《自然》子刊上的文章，成功通过改造骨髓微环境逆转造血功能的衰退，而无需换血[2]。

 

美国哥伦比亚大学的Emmanuelle Passegué和她的同事们发现，随着年龄增长，造血干细胞所处的骨髓微环境结构改变、充满炎症反应，导致造血干细胞发生与年龄相关的功能改变。使用一种类风湿性关节炎药物进行治疗来阻断炎症因子IL-1介导的信号通路，就能显著使小鼠造血干细胞恢复到更年轻、更健康的状态。

论文首页截图

 

随着时间推移，造血干细胞老化，产生的红细胞、免疫细胞变少，并且难以维持自身基因组完整性，从而导致贫血、适应性免疫功能受损和白血病。

 

Passegué和她的团队曾经尝试多种方法来帮助造血干细胞重新焕发风采，比如让小鼠多多运动、进行卡路里限制饮食，但都无济于事，即使注入年轻血液也无法使老化的造血干细胞恢复如初[1]。

 

于是，Passegué等人便将瞄向造血干细胞的“工作环境”——骨髓。

 

除了造血干细胞，骨髓微环境中还生活着骨髓间充质干细胞、内皮细胞、脂肪细胞、巨噬细胞等多种类型细胞。这些细胞及其分泌的细胞因子，在调节造血干细胞的自我更新、分化、再生功能中起着至关重要的作用。此次，Emmanuelle Passegué等尝试通过改造骨髓微环境，让造血干细胞重拾年轻时的工作状态。

 

通过对比年轻和衰老小鼠的骨髓腔，研究人员发现，老年小鼠的骨髓微环境结构重塑，骨内膜间充质干细胞等细胞数量损失、功能退化，细胞中炎症信号通路激活，炎症性细胞增多，并且血管完整性受损。

 

也就是说，随着年龄增长，造血干细胞的家园不断恶化，并逐渐“淹没”在炎症反应中。

B：衰老骨髓微环境中，各类型细胞的数量改变

 

那么，造血干细胞的功能老化是否与骨髓微环境的恶化相关呢？

 

对于维持外周血稳态与功能来说，造血干细胞的分化多样性至关重要。而已有研究表明，老年人的造血干细胞分化发生明显的改变，以牺牲B细胞、T细胞等淋巴细胞为代价，偏向于分化成巨噬细胞、中性粒细胞等髓系细胞。这种现象被称为紧急骨髓生成（emergency myelopoiesis），与老年个体的全身炎症水平提高以及贫血、适应性免疫反应减弱相关[4]。

 

在小鼠实验中，研究者们在老年小鼠身上同样观察到了紧急骨髓生成的现象。随后通过一系列研究结果表明，正是骨髓中的促炎因子IL-1水平提高，驱动造血干细胞发生紧急骨髓生成等与年龄相关的功能改变。如果每天给年轻小鼠注射IL-1，持续20天后，便可以观察到年轻小鼠的造血系统、骨髓微环境同样表现出紧急骨髓生成、血管内皮细胞数量减少等衰老的特征。

C、D：注射IL-1后，小鼠内皮细胞、破骨细胞样细胞减少

E：注射IL-1后，小鼠的骨小梁结构改变

 

于是，研究者们尝试通过阻断骨髓微环境中的IL-1信号通路来逆转造血干细胞的衰老。

 

结果显示，与IL-1受体正常表达的老年小鼠相比，利用遗传学手段敲除IL-1受体的老年小鼠，表现出更年轻态的骨髓微环境，多种类型的细胞数量恢复平衡、炎症信号减少、代谢正常。如果采用药物治疗的方式，连续14天每天给小鼠注射人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra，一种类风湿关节炎药物）进行治疗，也能够使老年小鼠的造血干细胞“返老还童”，造血功能显著恢复到年轻时的状态。

 

阿那白滞素治疗效果

 

总体来说，Emmanuelle Passegué和她的同事们发现，随年龄增长，骨髓微环境中的炎症反应增加，导致造血系统衰老。使用药物Anakinra治疗，可以帮助老年小鼠的造血干细胞“减龄”。

 

血液，是贯穿身体的一条运输线，为全身各处器官组织输送养料。Emmanuelle Passegué表示，想象一下，对于70岁的人来说，若其造血系统只有40岁，那么即使无法延长总体寿命，也可以拥有更长久的健康寿命[1]。

 

参考文献：

[1]https://www.cuimc.columbia.edu/news/will-revitalizing-old-blood-slow-aging

[2]Ambrosi, T.H., Chan, C.K.F. A seed-and-soil theory for blood ageing. Nat Cell Biol 25, 9–11 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-022-01062-z

[3]https://www.nature.com/articles/s41556-022-01053-0#citeas

[4]Beerman, I. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 5465–5470 (2010)

文章来源：奇点网