前几天gantenerumab的两项3期临床试验宣告未达临床终点，实在是让奇点糕有点伤心，阿尔茨海默病（AD）天坑的“失败诅咒”太持久了，这几年差不多就是看着各路新药冒出一点儿希望，然后失败，失败了再战……其中蔡立慧团队研发的γ频率神经调节（gamma frequency neuromodulation）疗法显得颇有些可贵，技术么简单方便，一路走来顺风顺水，去年公布的临床数据也挺亮眼。
一边等这个技术上市，另一边呢，咱们也可以看看蔡老师们又有什么新发现。今天《自然》刊登的这篇论文发现了AD最大风险基因ApoE4的新机制。蔡立慧团队和MIT的另一名计算生物学家Manolis Kellis团队合作，通过分析32名志愿者尸检大脑样本基因表达发现，ApoE4会导致少突胶质细胞中胆固醇错误积累，进而影响神经元髓鞘的功能。
厉害的是，通过药物调节胆固醇运输，能够很好地解决这个问题，并显著改善了携带ApoE4基因小鼠的认知功能！这肯定是给治疗AD指出了一条新路呀。
《自然》很给面子地配了两个评论和一期播客，播客已经给大家剪好放在顶端了，感兴趣的读者可以听听看。
但是，ApoE4到底是怎么影响AD进展的呢？考虑到40%-50%的AD患者都携带ApoE4，如果能搞清楚这个过程、找到有效靶点，那么就等于一半患者都有希望用上药。
研究者们这次想了个狠招儿——不就是大海捞针吗，筛！
好的是我夸张了。研究者们拿到了32名志愿者的尸检大脑样本，其中有12名ApoE3/3、12名ApoE3/4、8名ApoE4/4，对他们前额叶皮层（PFC）细胞做了单核RNA测序（snRNA-seq），准备整体看一看，有没有ApoE4到底对基因表达有什么影响。其中携带ApoE3的志愿者中，患AD与否和性别都有考虑，到位。
别忘了，APOE大名叫做载脂蛋白，本职工作就是搞脂质的加工运输，所以研究者们把接下来的分析集中到了脂质相关的通路上。这一分析不要紧，有趣的结果出现了，研究者们发现，在ApoE4携带者的大脑中，脂质积累和脂质的种类都有所增加，特别值得一说的是，胆固醇的储存位置有了很大的变化。
在ApoE3/3神经细胞中，胆固醇主要存在于神经丝（neurofilament）附近，可以理解为轴突附近；但是在携带ApoE4神经细胞中，这个比例却从58%骤降到了19%，胆固醇更倾向于存在于细胞体内，而且超过8成都位于内质网中。
少突胶质细胞是中枢神经系统中产生髓鞘的细胞，髓鞘包裹着神经元的轴突，起到绝缘的作用，也参与神经元的新陈代谢。胆固醇则是形成和维持髓鞘的重要物资。
果不其然，在ApoE4的影响下，怀揣胆固醇的少突胶质细胞好像不会干这个活儿了，ApoE4携带者的神经元轴突外髓鞘要更少更薄。
这里研究者们尝试了三种药物，包括两种抑制胆固醇合成的小分子，辛伐他汀和阿托伐他汀，以及一种促进胆固醇运输的小分子，2-羟丙基-β-环糊精。
有一说一这个环糊精有点来头。前年有一家叫CycloTherapeutics的药企报告了一个数据，用治疗C型尼曼匹克病（俗称儿童AD）的环糊精类候选药物治疗了一名迟发性AD患者，治疗18个月后神经症状和认知水平都保持稳定，言语、情绪和行为还有一定的改善。
这次环糊精的效果也相当不错，能显著改善ApoE4/4神经元中胆固醇的分布。更令人激动的是，在ApoE4/4小鼠中能够显著改善小鼠的学习和记忆能力。
环糊精显著改善了胆固醇“压仓”的问题
另外本周《自然》刊登的另一篇AD相关论文也很有意思，他们发现最常见的淀粉样蛋白Medin实际上和Aβ沉淀是一种“共生”状态，或许也能成为有效的靶点。这篇论文还是OA的，简直有种很赚的感觉，安利！
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05439-w
[2] https://www.nature.com/articles/d41586-022-03724-2
[3] https://www.nature.com/articles/d41586-022-03371-7
[4]https://www.businesswire.com/news/home/20200617005193/en/Cyclo-Therapeutics-Reports-on-Eighteen-Month-Expanded-Access-Program-in-Single-Alzheimer%E2%80%99s-Patient
文章来源：奇点网
