靶向“钻石突变”的治疗，就要开始在中国书写新的传奇啦。
基因融合示意图（以NTRK融合为例）
以上面这张图中的NTRK融合发生过程为例，NTRK基因和前来融合的“伴侣基因”，本来可能在两条不同的染色体上，一般没有什么交集，但如果染色体发生了易位、缺失或倒位等异常，两个基因就可能融合到一起去了。
这样融合所产生的新基因，往往就与癌症的发生发展密切相关，比如《我不是药神》当中的靶向药伊马替尼，针对的就是BCR-ABL融合基因，非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK、ROS1等融合基因，同样是关键的癌症驱动基因变异。
而NTRK融合也像上面这几个融合基因一样，其实早就被科学家和医生们盯上了：1982年，科学家们在实验室中首次发现NTRK融合，并于1986年找到了第一例携带NTRK融合的人类癌症患者，还确认了它是强力的促癌基因变异[1]。
NTRK基因其实包括有NTRK1/2/3这三兄弟，分别编码TRKA/B/C三种蛋白，正常情况下，它们主要存在于人体的神经系统当中，参与神经系统的发育以及感知痛觉、食欲调节等由神经系统主导的功能。
但NTRK与其它基因发生融合之后，再被编码出的蛋白就完全“变脸”了，它会处于持续的激活状态，并打开一系列的下游信号，促进细胞的长久存活和不断增殖，而这两点恰恰就是癌细胞的特征……从无害到促癌，往往就是这样一线之隔。
最先被研制出来的NTRK融合靶向药，就是这次的主角——拉罗替尼，它能够精准地结合功能异常的融合蛋白，抑制蛋白持续激活传导的促癌信号，从而抑制癌细胞的增殖和存活，这也是靶向药物最为经典的起效过程。
三十年来的不懈探索，让“钻石突变”真正有药可用，但也许三十年前的科学家们也不会想到，拉罗替尼的大获成功，翻开了癌症精准治疗又一个华丽的篇章。
NTRK融合在各种癌症中的检出率
（图片来源：ESMO）
在常见的癌症中罕见，而罕见的癌症中常见，就使得NTRK融合癌症成了一种“罕见癌症”。研发抗癌药物又需要巨大的投入，患者人数不多、开发动力就小，使得既往NTRK融合患者的治疗选择非常有限，连基因检测开展得都不多。
缺少有效的靶向治疗，还使得很多患者乃至医生，缺少“挖掘”钻石突变的意识。根据2021年的统计，在大多数欧洲和亚洲国家，癌症患者接受NTRK融合检测的比例还不到5%，我国的比例更是只有1.3%[8]。
但靶向治疗的原则就是“检测先行”，既然NTRK融合现在有了精准高效的靶向药物，就不能不重视检测了，而目标就是尽可能不漏过每一例患者。为此，国内外的许多权威指南和共识都已经行动起来，纷纷强调检测NTRK融合的必要性。
例如在2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等五大知名肿瘤学会，就共同制定了NTRK融合检测国际专家共识，呼吁对所有不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者，在治疗前进行NTRK融合的检测[9]。
截至目前，拉罗替尼治疗NTRK融合实体瘤（不含原发性中枢神经系统TRK融合肿瘤）患者的客观缓解率（ORR）达到69%，而且有26%是完全缓解，也就是影像学检查显示肿瘤完全消失。
在缩小肿瘤方面，拉罗替尼称得上是靶向治疗的优等生，而且拉罗替尼的缩瘤疗效“不限癌种”，对各类肿瘤普遍有效，下面这张“瀑布图”就反映了各类癌症患者接受拉罗替尼治疗后，肿瘤较治疗前普遍大幅度缩小。
拉罗替尼最新疗效“瀑布图”
（图片来源：2022 ASCO）
拉罗替尼不仅能缩小一大半患者的肿瘤，而且中位缓解持续时间（DoR）达到了32.9个月，中位无进展生存期（PFS）是29.4个月，这两项数据则说明，拉罗替尼的缩瘤疗效持续性较好，从而能够长期控制住患者的病情。
肿瘤被持久、有效地缩小了，患者当然就能够存活得更久。截至目前，244例患者中有64%已存活了4年，这样的长期生存成绩，在癌症靶向治疗中不说是空前绝后，至少也是极为罕见了。
疗效杰出的同时，拉罗替尼治疗的安全性也相当好，大多数患者都能耐受治疗，治疗相关严重副作用的发生率也很低，总共只有5例（2%）患者因为与治疗有关的不良事件停药。
在治疗一些比较有代表性的癌症时，拉罗替尼的表现也从未让人失望，例如对23例接受治疗的肺癌患者，拉罗替尼的ORR达到83%，72%的患者治疗后存活超过3年。以肺癌的凶险程度，拉罗替尼帮患者争取来的生机可不是一点半点[11]。
对93例儿童实体瘤患者（<18岁）进行治疗时，拉罗替尼的ORR更高达84%，38%的患儿实现完全缓解，93%的患儿存活超过4年，这样的疗效对癌症患儿的整个人生都意义重大；治疗甲状腺癌时，拉罗替尼的ORR也达到71%，而且缓解持续2年的比例为86%，全部患者的2年生存率则是76%[12-13]。
拉罗替尼用于儿童实体瘤患者的疗效总结
（图片来源：2022 ASCO）
“把自己活成一个传奇”，拉罗替尼绝对当得起这句话。而也正是凭借如此出色的成绩单，拉罗替尼于2022年4月在我国正式获批，用于携带NTRK融合基因的成人和儿童实体瘤患者。
针对“钻石突变”的靶向治疗到来，自然会同时伴随着机遇和挑战，真正实现“精准治疗、检测先行”，还有许多工作需要做好。而精准、高效、安全的拉罗替尼，将会成为引领NTRK融合靶向治疗的旗手！
参考文献：
1.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Bencardino K, et al. Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: viii5-viii15.
2.Qin H, Patel M R. The Challenge and Opportunity of NTRK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(6): 2916.
3.Okamura R, Boichard A, Kato S, et al. Analysis of NTRK alterations in pan-cancer adult and pediatric malignancies: implications for NTRK-targeted therapeutics[J]. JCO Precision Oncology, 2018, 2: PO.18.00183.
4.Westphalen C B, Krebs M G, Le Tourneau C, et al. Genomic context of NTRK1/2/3 fusion-positive tumours from a large real-world population[J]. NPJ Precision Oncology, 2021, 5: 69.
5.Wu M, Pan S, Wang Q, et al. P37. 01 Detection of NTRK Rearrangements by Next-Generation Sequencing in Chinese Lung Carcinoma Patients[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S442.
6.Liu Z, Fang Y, Wang W, et al. P86. 20 The Prevalence of NTRK1 Fusion in a Chinese Lung Cancer Cohort[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S681.
7.Manea C A, Badiu D C, Ploscaru I C, et al. A review of NTRK fusions in cancer[J]. Annals of Medicine and Surgery, 2022: 103893.
8.Jindal K, Mendoza L A, Moehler T, et al. 102P NTRK test usage practices in Europe and Asia: Findings from a real-world study[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S400.
9.Yoshino T, Pentheroudakis G, Mishima S, et al. JSCO—ESMO—ASCO—JSMO—TOS: international expert consensus recommendations for tumour-agnostic treatments in patients with solid tumours with microsatellite instability or NTRK fusions[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(7): 861-872.
10.Drilon A E, Hong D S, Van Tilburg C M, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in a pooled analysis of patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 3100.
11.Drilon A E, Lin J J, Kummar S, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 9024.
12.Mascarenhas L, van Tilburg C M, Doz F, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion-positive cancer: An expanded dataset[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 10030.
13.Waguespack S G, Drilon A, Lin J J, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in patients with TRK fusion-positive thyroid carcinoma[J]. European Journal of Endocrinology, 2022, 186(6): 631-643.
文章来源：奇点网
