《细胞》子刊：加州大学团队证实，限时进食能纠正被高脂饮食扰乱的回肠菌群组成及转录组的昼夜节律丨科学大发现

2022年8月15日 0条评论 257次阅读 0人点赞

各位减肥混子宝子们，春去夏至清秋近，诸君五花八门的减肥修炼手册进行到哪儿了？先容瘦糕儿宣布个好消息，8小时减肥法的底层逻辑终于找到啦！没错，又双叒叕是肠道菌群！

在生物科研圈，肠道菌群自带热搜体质这个事大家同意吧，而且与之捆绑的都是诸如代谢、稳态此类的热门话题。

就宿主代谢稳态这方面而言，不得不说，咱们之前的路还是走窄了——有关肠道菌群的大多数研究都集中于大肠或粪便上[1-2]。然而，肠道的其他区域，尤其是消化吸收功能与微生物群组成比较独特的回肠，在调控肠道微环境、生理代谢以及免疫稳态中也发挥了至关重要的作用[3-4]。

这不，美国加州大学的Amir Zarrinpar团队慧眼如炬，针对回肠微生物群及其昼夜节律对宿主代谢健康的影响这一问题展开了系统研究，并在《细胞报告》杂志上发表重要成果，揭示了饮食和进食时间影响小鼠回肠微生物群组成及转录组昼夜节律的机制[5]。

这项研究指出，饮食诱导的肥胖（DIO）会破坏回肠微生物群组成及转录组的昼夜节律，而限时进食（TRF）对这种被扰乱的节律具有纠正作用，并能增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1，刺激胰岛素分泌，可通过中枢性食欲抑制减少进食量，从而达到降血糖和减肥等作用）释放，恢复回肠胆汁酸池以及法尼醇 X 受体（FXR）信号转导。这些研究发现为TRF对宿主代谢健康的益处提供了实质性证据。

不同饮食和进食模式对回肠微生物群组成及节律性振荡的影响

TRF是将进食时间限制在小鼠活跃期（黑暗条件下）8-10小时内的一类喂养模式，对宿主代谢健康颇有益处。据报道，TRF可减少肥胖和炎症，改善葡萄糖耐受及胆固醇稳态，还能逆转已有的代谢综合征[6-7]。然而，TRF对宿主代谢益处的机制始终没有得以阐明。不过，既然要探寻饮食对代谢健康的影响，那就跳不过肠道微生物群这一步。

既往研究证据显示，肠道微生物群及其次级代谢产物的昼夜节律对于外周生物钟的调控与肝肠代谢调节因子的节律性表达（维持葡萄糖、胆固醇、脂肪酸稳态以及宿主代谢健康）都是必要的[8]。

但问题是，饮食对肠道微生物群落动力学的改变能否通过昼夜节律而影响宿主代谢？

综合以上信息，Zarrinpar团队设计了三种喂养模式：正常饮食组（NA），自由高脂饮食组（FA）以及限时高脂饮食组（FT），并于每天不同时间点收集各组小鼠的回肠样本，以研究饮食和进食时间对回肠微生物群昼夜节律的影响。

研究设计与样本收集示意图

结果显示，高脂饮食降低了回肠微生物群的α-多样性和β-多样性；FA与FT组小鼠回肠的微生物群组成差异较小，说明饮食种类比进食模式更能影响回肠微生物群组成。对于回肠微生物群的昼夜节律性，研究人员发现，在FA组小鼠回肠中，保持节律性振荡的菌群丰度不到NA组小鼠的一半，而FT组小鼠则显示出与NA组小鼠相似水平的周期性波动，这初步表明TRF能够改善被高脂饮食扰乱的回肠微生物群的昼夜节律。

不同喂养模式下小鼠回肠微生物群中周期性变化的扩增子序列变异和总数比例

进一步研究发现，乳酸菌仅在高脂喂食条件下具有节律性，其丰度在小鼠活动期间（黑暗阶段）显著降低；虽然光照阶段的乳球菌丰度在两种高脂喂食条件下相差不大，但只有FT组的表现出了节律性，葡萄球菌和链球菌在FT中也有明显的节律性。由此可见，TRF确实能够恢复或维持回肠微生物群的昼夜节律。

在属水平上特定细菌的相对丰度，“@”表示特定喂养条件下的肠菌节律性

研究报道，肠道微生物群的昼夜节律会影响肝脏转录组[9]，浅推一下，回肠转录组是否也会受此影响？结果显示，与NA相比，FA中周期性转录本显著降低，并通过诱导周期性基因向光照阶段相移而破坏了它们的昼夜节律。

相反，FT不仅维持了与NA相似的转录本水平，还部分恢复了被高脂饮食扰乱的转录本的相位，表明回肠微生物群周期性动力学与TRF对宿主外周生物钟昼夜节律的维持有关。

周期性基因的相位分布

此外，FA破坏了回肠中诸多昼夜节律性基因，包括Rev-erb，Per3，Clock，Bmal1，Cry1，Cry2，Ppara和Nfil3，而这些基因在FT中变化不大。由此可以推测，TRF改善小鼠肥胖和代谢失调可能与其维持回肠昼夜节律、生物钟基因的周期相位以及肠道动态相关。

昼夜节律性基因表达双图

那么，TRF是如何通过维持回肠微生物群的昼夜节律而对肠道代谢信号通路产生影响的呢？研究人员发现，FA条件下，胰高血糖素原基因Gcg（GLP-1前体）和编码GLP-1的基因Dpp4的表达水平均明显降低，并丧失了昼夜节律性，而TRF不仅恢复了Gcg和Dpp4的表达水平，还能维持二者的昼夜节律。

不同喂养模式对GLP-1信号通路转导的影响

除此之外，高脂饮食破坏的胆固醇稳态、胆汁酸池以及胆汁酸转运和再吸收的信号转导也能被TRF逆转。总的来说，这项研究充分阐明了回肠微生物群组成及转录组昼夜节律对宿主代谢健康的重要作用，在动物水平上为限时进食的代谢益处提供了科学依据，也拉开了回肠在肠道菌群研究舞台中闪亮登场的帷幕！

参考文献：

1. Thaiss CA, Zeevi D, Levy M, et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell. 2014;159(3):514-529.

2. Thaiss CA, Levy M, Korem T, et al. Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations. Cell. 2016;167(6):1495-1510.e12.

3. Gu S, Chen D, Zhang JN, et al. Bacterial community mapping of the mouse gastrointestinal tract. PLoS One. 2013;8(10):e74957.

4. Martinez-Guryn K, Leone V, Chang EB. Regional Diversity of the Gastrointestinal Microbiome. Cell Host Microbe. 2019;26(3):314-324.

5. Dantas Machado AC, Brown SD, Lingaraju A, et al. Diet and feeding pattern modulate diurnal dynamics of the ileal microbiome and transcriptome. Cell Rep. 2022;40(1):111008.

6. Chaix A, Lin T, Le HD, Chang MW, Panda S. Time-Restricted Feeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking a Circadian Clock. Cell Metab. 2019;29(2):303-319.e4.

7. Chaix A, Deota S, Bhardwaj R, Lin T, Panda S. Sex- and age-dependent outcomes of 9-hour time-restricted feeding of a Western high-fat high-sucrose diet in C57BL/6J mice. Cell Rep. 2021;36(7):109543.

8. Bishehsari F, Voigt RM, Keshavarzian A. Circadian rhythms and the gut microbiota: from the metabolic syndrome to cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(12):731-739.

9. Manella G, Sabath E, Aviram R, et al. The liver-clock coordinates rhythmicity of peripheral tissues in response to feeding. Nat Metab. 2021;3(6):829-842.

文章来源：奇点网