环状RNA参与肾透明细胞癌发展的研究进展

2022年8月9日 0条评论 274次阅读 0人点赞

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环状RNA特性

越来越多的证据表明环状RNA（circRNA）与癌症进展有关，circRNA是一种由非经典反向剪接事件产生的新型内源性RNA，在circRNA中，下游剪接供体位点可以共价连接到上游剪接受体位点（Lei et al., 2020）。1976年在RNA病毒中发现了第一个circRNA分子（Sanger et al., 1976），1991年通过电子显微镜在真核细胞系中观察到了circRNA。

依据circRNAs包含的序列类型可分为三种不同的类型：外显子circRNAs（EcRNA）、内含子circRNAs（CiRNA）和外显子-内含子circRNAs（EIcRNA）。其中，IRES和m6A介导的翻译起始都是circRNA翻译的重要机制（图1）。

图1 真核细胞中circRNA的不依赖帽的翻译（Lei et al., 2020）。

circRNA与肿瘤

大多数circRNA序列是高度保守的。迄今为止，仅对一小部分已鉴定的circRNA进行了生物学意义的研究，其中大多数已被提议作为细胞质中的miRNA海绵发挥作用，以微调转录活性，越来越多的circRNA被指定为癌症中的miRNA抑制功能；另一重要的功能是充当蛋白质海绵，在恶性肿瘤中，circRNA可能会结合肿瘤抑制蛋白，阻止它们执行正常的细胞任务。关于circRNA的其他作用如图2所示。

图2 circRNA在恶性肿瘤中的功能（Kristensen et al., 2018）。

目前，circRNAs与癌症的几个标志有关（图3）。目前，研究较多的一种circRNA来源于肿瘤抑制基因Foxo3，并已被发现通过各种机制促进肿瘤细胞凋亡（Yang et al., 2016）。与circFoxo3不同，来自TTBK2和UBAP2的circRNA已被证明可抑制细胞凋亡（Zheng et al., 2017）。circMYLK是circRNA的另一个例子，可通过VEGFA/VEGFR2信号通路促进血管生成（Zhong et al., 2017）。

图3 与恶性肿瘤相关的circRNA列举。肿瘤抑制circRNA用绿色表示，具有致癌特性的circRNA用黑色表示。

circRNA与肾透明细胞癌

据临床统计显示，由基因改变引起的肾细胞癌（RCC）约占所有成人恶性肿瘤的2%，在多种RCC亚型中，肾透明细胞癌（cRCC）是最常见的类型（Sung et al., 2021）。目前为止，手术切除仍是RCC的唯一治愈方法，然而，由于早期发现困难，20-30%的患者被诊断为转移灶。转移性肾细胞癌（mRCC）的全身治疗，包括靶向治疗和免疫治疗，其5年生存率只有10%不到。因此，确定潜在的生物标志物和治疗靶点对于cRCC的临床诊断和治疗非常重要。

随着生物信息学技术的发展，越来越多的研究表明，circRNAs的失调参与了包括cRCC在内的恶性肿瘤的发病机制。

案例一

东南大学附属中大医院陈明教授团队在Molecular Cancer上发表了题为“Circular RNA circPOLR2A promotes clear cell renal cell carcinoma progression by facilitating the UBE3C-induced ubiquitination of PEBP1 and, thereby, activating the ERK signaling pathway”的研究文章，为cRCC的诊断和治疗提供了新的方向与潜在生物标志物以及新的治疗靶点。

在本文中，作者通过探究circPOLR2A在cRCC中的异常表达与其在体外对细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响及其在cRCC细胞中与PEBP1的相互作用，发现PEBP1是circPOLR2A下游靶蛋白，且UBE3C是一种特异性泛素E3连接酶，参与PEBP1泛素化。进一步的，circPOLR2A不仅加强了细胞中UBE3C和PEBP1之间的相互作用还参与cRCC中ERK通路的激活和血管生成以及促进cRCC细胞在体内的生长和转移；同时，YTHDF2对circPOLR2A的表达起抑制作用，这与m6A修饰有关（图4）。

图4 circPOLR2A在cRCC进展中的潜在功能模型示意图（Xu et al., 2022）。

案例二

浙江大学医学院邵逸夫医院李恭会教授在Molecular Cancer上发表了题为“Circ-AKT3 inhibits clear cell renal cell carcinoma metastasis via altering miR-296-3p/E-cadherin signals”的研究性文章，指出circ-AKT3可作为一种新的治疗药物来更好地抑制cRCC转移。

在本文中，作者通过Arraystar Human circRNA芯片发现了一个新的来源于AKT3基因位点的circRNA，将其命名为circ-AKT3，并通过qPC验证了其在60个cRCC组织和邻近正常组织以及cRCC细胞系和人正常肾细胞中的表达。之后，体内外的功能性实验表明，circ-AKT3的敲低促进了cRCC恶性肿瘤的迁移和侵袭，而circ-AKT3的过表达则发挥抑制作用，这与circ-AKT3通过竞争性结合miR-296-3p强制E-cadherin表达相关（图5）。

图5 cRCC中circ-AKT3的调节途径（Xue et al., 2019）。

案例三

上海同济大学医学院顾闻宇团队在Cell Death & Disease上发表了题为“CircESRP1 inhibits clear cell renal cell carcinoma progression through the CTCF-mediated positive feedback loop”的研究性文章，指出circESRP1/miR-3942/CTCF反馈回路通过c-Myc介导的EMT过程调节cRCC细胞功能，从而有效地抑制了ccRCC细胞的生长和转移，表明了治疗cRCC的潜在靶点。

在本文中，作者通过分析来自GEO数据库RCC组织中的circRNA表达谱，鉴定出了一种源自8q22.1外显子ESRP1基因位点的新型circRNA——circESRP1，其表达水平与cRCC晚期肿瘤大小、TNM分期以及远处转移呈负相关；在79个cRCC组织中，circESRP1表达水平与CTCF蛋白呈正相关，但与miR-3942呈负相关。体内实验发现circESRP1的过表达有效地抑制了异种移植肿瘤的生长并抑制了c-Myc介导的EMT进展（图6）。

图6 cRCC细胞EMT中circESRP1/miR-3942/CTCF反馈回路示意图（Gong et al., 2021）。

参考文献

Gong LJ, Wang XY, Yao XD, et al. CircESRP1 inhibits clear cell renal cell carcinoma progression through the CTCF-mediated positive feedback loop. Cell Death Dis. 2021;12(11):1081.

Lei M, Zheng G, Ning Q, et al. Translation and functional roles of circular RNAs in human cancer. Mol Cancer. 2020;19(1):30.

Sanger HL, Klotz G, Riesner D, et al. Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures. Proc Natl Acad Sci U S A. 1976;73(11):3852-3856.

Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

Xu Z, Chen S, Liu R, et al. Circular RNA circPOLR2A promotes clear cell renal cell carcinoma progression by facilitating the UBE3C-induced ubiquitination of PEBP1 and, thereby, activating the ERK signaling pathway. Mol Cancer. 2022;21(1):146.

Xue D, Wang H, Chen Y, et al. Circ-AKT3 inhibits clear cell renal cell carcinoma metastasis via altering miR-296-3p/E-cadherin signals. Mol Cancer. 2019;18(1):151.

Yang W, Du WW, Li X, et al. Foxo3 activity promoted by non-coding effects of circular RNA and Foxo3 pseudogene in the inhibition of tumor growth and angiogenesis. Oncogene. 2016;35(30):3919-3931.

Zheng J, Liu X, Xue Y, et al. TTBK2 circular RNA promotes glioma malignancy by regulating miR-217/HNF1β/Derlin-1 pathway. J Hematol Oncol. 2017;10(1):52.

Zhong Z, Huang M, Lv M, et al. Circular RNA MYLK as a competing endogenous RNA promotes bladder cancer progression through modulating VEGFA/VEGFR2 signaling pathway. Cancer Lett. 2017;403:305-317.

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