Cell|致敬！厦门大学刘清许博士在肝癌研究领域取得的重大突破！

2022年8月5日 0条评论 727次阅读 0人点赞

最新细胞功能及机制文献分享

在我国，高发的恶性肿瘤已严重影响人们的生活质量，甚至是威胁生命健康的元凶之一，由于其发病机制复杂、缺乏早期诊断筛查技术且早期诊断标志物不健全，绝大数患者就诊时已处于癌症晚期。目前，对于早期肿瘤的起始以及其如何演变为恶性肿瘤亟待解决。已知，肿瘤细胞可通过改变代谢模式来提高存活率，并变得具有侵袭性，具体而言，肿瘤细胞的葡萄糖消耗利于其生长，一旦葡萄糖被运输到细胞内，就会被迅速磷酸化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）并被困在细胞内。G6P是糖发生、糖酵解等多种代谢途径中重要的前体代谢物，肿瘤细胞将其代谢与G6P的乳酸发酵连接起来，这被称为瓦博格效应（Warburg effect）或有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。阐明哪些代谢模式对那些“恶性前细胞”在其恶性转化之前的生存至关重要，以及这些代谢改变如何加速其向向恶性状态转变亦尤为重要。

2021年10月21日，厦门大学生命科学学院博士生刘清许与李佳薪、张炜极、肖琛及博士后张世浩等人以共同一作的身份在Cell上发表了题为“Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation”的研究论文，周大旺与陈兰芬教授为本文通讯作者。在本研究中，团队发现在早期肝脏肿瘤细胞中，其可将吸收的葡萄糖合成糖原并作为能量存储，进一步通过液-液相分离（LLPS）而抑制Hippo信号通路活性，从而驱动肿瘤的发生发展，至此，团队在临床水平上揭示了糖原累积导致肝肿大与肝癌的致病机理，为多种肿瘤细胞在应激条件下出现糖原累积的现象提供了潜在耐药机制，并为肿瘤治疗提供了新思路。

在本项研究中，团队在成功构建多种肝癌小鼠模型的基础上结合肝癌患者临床样本，分析探讨了肝癌早期组织中的糖原积累情况，结果显示，在早期病灶与小肿瘤中存在过度的糖原积累；进一步采用显微切割技术结合RNA-Seq测序技术进行机制上的研究，结果表明，在病变区域糖原分解酶G6PC的表达显著下降，并且过多的糖原累积还会发生LLPS，从而导致Hippo抑癌信号通路失调，其下游原癌蛋白YAP被激活，最终引发肿瘤。

本工作的第一作者刘清许同学因白血病不幸于2020年6月11日离世，他生前向红十字会登记将自己的遗体捐献给厦门大学医学院用于教学与科研工作。本项研究工作起始与多个重要发现均由刘清许同学承担完成，向刘清许同学致敬。

图本文图形摘要示意图。

期刊及DOI号

Cell. 2021 Oct 21.

doi: 10.1016/j.cell.2021.10.001.

题目

Glycogen accumulation and phase separation drives liver tumor initiation

摘要

Glucose consumption is generally increased in tumor cells to support tumor growth. Interestingly, we report that glycogen accumulation is a key initiating oncogenic event during liver malignant transformation. We found that glucose-6-phosphatase (G6PC) catalyzing the last step of glycogenolysis is frequently downregulated to augment glucose storage in pre-malignant cells. Accumulated glycogen undergoes liquid-liquid phase separation, which results in the assembly of the Laforin-Mst1/2 complex and consequently sequesters Hippo kinases Mst1/2 in glycogen liquid droplets to relieve their inhibition on Yap. Moreover, G6PC or another glycogenolysis enzyme-liver glycogen phosphorylase (PYGL) deficiency in both human and mice results in glycogen storage disease along with liver enlargement and tumorigenesis in a Yap-dependent manner. Consistently, elimination of glycogen accumulation abrogates liver growth and cancer incidence, whereas increasing glycogen storage accelerates tumorigenesis. Thus, we concluded that cancer-initiating cells adapt a glycogen storing mode, which blocks Hippo signaling through glycogen phase separation to augment tumor incidence.