Mol Cancer|华西医院毕锋团队总结致癌基因KRAS在结直肠癌预后、诊断和治疗中的作用

2022年8月4日 0条评论 497次阅读 0人点赞

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结直肠癌（CRC）是一种细胞和分子水平的异质性疾病，KRAS是CRC中常见的突变癌基因，大约40%的CRC病例会发生KRAS基因突变，导致KRAS蛋白的组成型激活，而KRAS蛋白作为分子开关可持续刺激其下游信号通路，包括细胞增殖和存活，从而导致肿瘤发生。研究显示，携带KRAS突变的CRC患者预后不佳，因此，这类患者需要更精准的治疗。然而，在开发KRAS^G12C等位基因特异性抑制剂之前，KRAS历来被认为是不可成药的靶点。

2021年11月6日，四川大学华西医院肿瘤中心毕锋教授团队在Molecular Cancer上发表了题为“Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer”的综述性论文。在本综述中，团队简要概述了KRAS突变在CRC中的作用，并总结了当前用于检测KRAS突变的技术。其次，团队还关注了近期直接或间接抑制CRC中KRAS的策略，尤其是针对KRAS^G12C的突破性疗法，并详细介绍了这些抑制剂的临床应用。最后，团队总结性提出了治疗KRAS突变CRC的未来方向。

KRAS蛋白充当“分子开关”，可在GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。GTP与KRAS的结合可触发多种下游途径，包括RAF-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT-mTOR通路，可促进细胞生长和存活（图1）。相比之下，GDP结合的KRAS失去活性并阻止其持续的信号转导激活。

《Mol Cancer|华西医院毕锋团队总结致癌基因KRAS在结直肠癌预后、诊断和治疗中的作用》

图1 KRAS信号通路和各节点的相关抑制剂。

在CRC中，KRAS突变与右侧结肠肿瘤最相关，并且大约85％的KRAS突变发生在三个主要区域（密码子12,13和61）中的一种。其中，密码子12突变是显性的，占所有KRAS等位基因的约65％。CRC的KRAS突变频率和分布如图2a所示。通常，密码子12中的突变不影响核苷酸交换速率；相反，密码子13突变不仅降低水解，还提高了内在交换活性；密码子61的突变促进了GDP-GTP交换并同时破坏GTP水解（图2b）。

图2 CRC中KRAS突变频率和分布，以及突变KRAS蛋白的生化特征。a CRC中KRAS突变百分比和KRAS等位基因的多样性；b 密码子12（橙色）、13（紫色）或61（蓝色）突变后的水解与交换的生化变化概述。虚线表示水解，实线表示鸟交换，线条越粗速率越快，反之亦然。WT，野生型；MUT，突变型。

最近，选择性靶向KRAS^G12C规避抑制所有KRAS亚型引起的毒性的抑制剂的发现是该研究领域的一个重大突破。在大量研究不断提高KRAS^G12C抑制疗效的基础上，科研人员已逐步开发了一系列新的KRAS^G12C抑制剂，包括ARS-853、ARS-1620、AMG 510和MRTX859（图3）。

图3 KRAS^G12C共价抑制剂的化学结构及其最初发表日期。其中，AMG 510已于2021年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）加速批准，可用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者；MRTX849已于2021年6月获得FDA突破性疗法认定。

期刊及DOI号

Mol Cancer. 2021 Nov 6.

doi: 10.1186/s12943-021-01441-4.

题目

Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer

摘要

Colorectal cancer (CRC) is a heterogeneous disease at the cellular and molecular levels. Kirsten rat sarcoma (KRAS) is a commonly mutated oncogene in CRC, with mutations in approximately 40% of all CRC cases; its mutations result in constitutive activation of the KRAS protein, which acts as a molecular switch to persistently stimulate downstream signaling pathways, including cell proliferation and survival, thereby leading to tumorigenesis. Patients whose CRC harbors KRAS mutations have a dismal prognosis. Currently, KRAS mutation testing is a routine clinical practice before treating metastatic cases, and the approaches developed to detect KRAS mutations have exhibited favorable sensitivity and accuracy. Due to the presence of KRAS mutations, this group of CRC patients requires more precise therapies. However, KRAS was historically thought to be an undruggable target until the development of KRAS^G12C allele-specific inhibitors. These promising inhibitors may provide novel strategies to treat KRAS-mutant CRC. Here, we provide an overview of the role of KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of CRC.