JCI|阎锡蕴院士团队揭示CD146促进小鼠T细胞受体信号传导和抗肿瘤免疫反应分子机制

2022年8月4日 0条评论 330次阅读 0人点赞

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在临床研究中，T细胞受体（TCR）信号已成为一个热门研究领域，其在肿瘤和其他疾病的免疫治疗方面取得了令人兴奋的突破。TCR信号的启动涉及淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）的激活，然而，目前尚不清楚LCK是如何招募和激活的。2021年11月1日，中国科学院生物物理研究所蛋白质与多肽药物重点实验室阎锡蕴院士团队在Journal of Clinical Investigation上发表了题为“CD146 bound to LCK promotes T cell receptor signaling and antitumor immune responses in mice”的研究论文。在本研究中，团队确定膜蛋白CD146可作为LCK激活TCR的重要成员，T细胞中CD146参与胸腺细胞的发育和外周激活，这两者都依赖于TCR信号。揭示了TCR启动的LCK激活机制，还强调了基于CD146进行肿瘤免疫治疗的合理干预。

T细胞激活是一个有序且复杂的过程，该过程严重依赖TCR信号传导，这需要受体、受体相关因子、激酶和转录因子的协调相互作用，统称为“TCR信号小体”。LCK是Src激酶家族成员，在转导激活细胞内信号级联的细胞膜信号方面至关重要，LCK缺乏会消除近端TCR信号传导并阻止T细胞发育和激活。粘附因子CD146（又称MCAM或MUC18）的表达首次于1997年在活化的T细胞上被报道，与免疫细胞反应期间T细胞的激活有关，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在多种细胞中发挥多重作用，尤其在T细胞发育和激活中具有潜在作用。

在此项研究中，团队在成功构建各种CD146缺陷小鼠模型的基础上，发现CD146是T细胞发育以及外周激活相关的近端TCR信号中断所必需的，可通过细胞质结构域直接与无辅助受体LCK的SH3结构域相互作用；有趣的是，团队发现CD146在T细胞中以单体和二聚体形式存在，TCR连接后二聚体形式增加，增加的二聚化CD146招募LCK并促进LCK自磷酸化，即充当了介导LCK二聚化、自磷酸化和激活的平台。在肿瘤模型中，CD146缺乏显著削弱了T细胞的抗肿瘤反应。以上实验数据揭示了二聚体CD146介导的LCK激活用于TCR启动的重要机制，为其在肿瘤免疫治疗中的应用潜力提供依据。

综上，团队的研究揭示了CD146和LCK之间以前从未被认识的直接相互作用，且LCK和CD146的相互作用与辅助受体无关，为TCR由膜CD146启动提供了详细证据，即CD146是介导LCK激活的完整膜成分，对于调节T细胞发育和激活的近端TCR信号传导很重要。

《JCI|阎锡蕴院士团队揭示CD146促进小鼠T细胞受体信号传导和抗肿瘤免疫反应分子机制》

图本文图形摘要示意图。

期刊及DOI号

J Clin Invest. 2021 Nov 1.

doi: 10.1172/JCI148568.

题目

CD146 bound to LCK promotes T cell receptor signaling and antitumor immune responses in mice

摘要

Initiation of T cell receptor (TCR) signaling involves the activation of the tyrosine kinase LCK; however, it is currently unclear how LCK is recruited and activated. Here, we have identified the membrane protein CD146 as an essential member of the TCR network for LCK activation. CD146 deficiency in T cells substantially impaired thymocyte development and peripheral activation, both of which depend on TCR signaling. CD146 was found to directly interact with the SH3 domain of coreceptor-free LCK via its cytoplasmic domain. Interestingly, we found CD146 to be present in both monomeric and dimeric forms in T cells, with the dimerized form increasing after TCR ligation. Increased dimerized CD146 recruited LCK and promoted LCK autophosphorylation. In tumor models, CD146 deficiency dramatically impaired the antitumor response of T cells. Together, our data reveal an LCK activation mechanism for TCR initiation. We also underscore a rational intervention based on CD146 for tumor immunotherapy.