J Neuroinflammation|Mathias Gelderblom团队揭示IL-10调控IL-17A表达改善脑卒中机制

2022年8月4日 0条评论 231次阅读 0人点赞

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在全球范围内，脑卒中（俗称中风）是导致患者死亡和持续性残疾的主要原因之一。随着T细胞亚型特异性转基因小鼠模型的最新进展，研究缺血性中风T细胞亚群相互作用已成为可能。2021年11月13日，德国汉堡大学医学中心神经内科Mathias Gelderblom团队在Journal of Neuroinflammation上发表了题为“Interleukin-10 improves stroke outcome by controlling the detrimental Interleukin-17A response”的研究论文。在本研究中，团队在实验性中风的小鼠模型中分析了IL-10对缺血后长达14天功能结果的影响，并基于免疫组化、流式细胞术和骨髓嵌合小鼠定义了缺血脑中IL-10的来源，并进一步探索了IL-10和IL-17A通路在中风中的相互作用，为靶向IL-17A治疗中风提供理论基础。

已知，炎症是中风病理生理学的关键组成部分，对受影响的组织有二分作用，在中风早期阶段，高度保守的促炎通路可导致初始组织损伤恶化，而保护机制涉及组织修复和长期缺血耐受。在驱动早期无菌免疫反应的炎症级联反应中，IL-17A发挥着重要作用。中风后，IL-17A主要由先天样γδ T细胞产生。其通过驱动中性粒细胞吸引趋化因子的表达，在最初几个小时内对局部炎症反应的放大至关重要，可导致神经系统结果恶化。在中风中，IL-10已被证明可对促炎细胞因子和抗原呈递细胞进行负向调节，其与IL-17A对中风的结局具有反向影响，自身免疫模型的研究表明，调节性CD4⁺ T细胞和IL-10代表了调节IL-17A的基本机制。已有研究经表明，IL-10可直接抑制CD4⁺ T细胞产生的IL-17A，并且CD4⁺和T_r1细胞上IL-10信号传导的破坏也降低了它们对Th17免疫反应能力的抑制。

至此，本项研究的目的是分析IL-10在控制中风IL-17A反应中的作用。结果显示，IL-10在调节αβ和γδ T细胞产生IL-17A中发挥关键作用。具体研究发现可分为，IL-10缺陷小鼠在tMCAO后第3天和第7天出现明显的梗死面积增加，第14天出现脑萎缩扩大和神经功能受损；在缺血大脑中，产生IL-10的免疫细胞包括调节性T细胞、巨噬细胞和小胶质细胞；中风后，经IL-17A中和治疗的小鼠逆转了IL-10缺陷小鼠的不良结局；同时，鞘内注射IL-10的脑内结果显示，IL-10可控制缺血性脑内IL-17A阳性淋巴细胞；重要的是，IL-10对αβ和γδ T细胞有不同的作用，即产生IL-17A的CD4⁺ αβ T细胞受IL-10受体（IL-10R）直接调控，而IL-10本身对γδ T细胞产生IL-17A却没有直接影响。γδ T细胞中IL-17A的产生依赖于调节性T细胞（Tregs）中完整的IL10R信号。

《J Neuroinflammation|Mathias Gelderblom团队揭示IL-10调控IL-17A表达改善脑卒中机制》

图 IL-10诱导缺血性脑损伤保护机制的示意图。

期刊及DOI号

J Neuroinflammation. 2021 Nov 13.

doi: 10.1186/s12974-021-02316-7.

题目

Interleukin-10 improves stroke outcome by controlling the detrimental Interleukin-17A response

摘要

背景：Lymphocytes have dichotomous functions in ischemic stroke. Regulatory T cells are protective, while IL-17A from innate lymphocytes promotes the infarct growth. With recent advances of T cell-subtype specifc transgenic mouse models it now has become possible to study the complex interplay of T cell subpopulations in ischemic stroke.

方法：In a murine model of experimental stroke we analyzed the efects of IL-10 on the functional outcome for up to 14 days post-ischemia and defned the source of IL-10 in ischemic brains based on immunohistochemistry, fow cytometry, and bone-marrow chimeric mice. We used neutralizing IL-17A antibodies, intrathecal IL-10 injections, and transgenic mouse models which harbor a deletion of the IL-10R on distinct T cell subpopulations to further explore the interplay between IL-10 and IL-17A pathways in the ischemic brain.

结果：We demonstrate that IL-10 defcient mice exhibit signifcantly increased infarct sizes on days 3 and 7 and enlarged brain atrophy and impaired neurological outcome on day 14 following tMCAO. In ischemic brains IL-10 producing immune cells included regulatory T cells, macrophages, and microglia. Neutralization of IL-17A following stroke reversed the worse outcome in IL-10 defcient mice and intracerebral treatment with recombinant IL-10 revealed that IL-10 controlled IL-17A positive lymphocytes in ischemic brains. Importantly, IL-10 acted diferentially on αβ and γδ T cells. IL-17A producing CD4⁺ αβ T cells were directly controlled via their IL-10-receptor (IL-10R), whereas IL-10 by itself had no direct efect on the IL-17A production in γδ T cells. The control of the IL-17A production in γδ T cells depended on an intact IL10R signaling in regulatory T cells (Tregs).

结论：Taken together, our data indicate a key function of IL-10 in restricting the detrimental IL-17A-signaling in stroke and further supports that IL-17A is a therapeutic opportunity for stroke treatment.

关键词：Stroke, Ischemia, Infammation, T cells, Interleukin-10, Interleukin-17