Elife|Hasan Zaki团队指出SARS-CoV-2刺突蛋白通过TLR2依赖性激活NF-κB通路诱导炎症

2022年8月4日 0条评论 225次阅读 0人点赞

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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒诱发疾病（COVID）19自2019年12月以来已成为严重的公共卫生危机。COVID-19的发病机制与过度炎症反应有关，然而，人们对SARS-CoV-2诱导炎症的确切机制知之甚少。2021年12月6日，美国达拉斯德克萨斯大学西南医学中心病理学系Hasan Zaki团队在Elife上发表了题为“SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of the NF-κB pathway”的研究论文。在本研究中，团队研究了SARS-CoV-2主要结构蛋白的直接炎症功能，揭示了SARS-CoV-2感染期间细胞因子风暴机制，并表明TLR2可能是COVID-19的潜在治疗靶点，为导致SARS-CoV-2感染期间细胞因子风暴的分子机制提供了重要见解。

SARS-CoV-2是一种阳性单链RNA病毒，主要引起呼吸道感染，导致无症状感染或一系列症状，包括咳嗽、发烧、肺炎、呼吸衰竭，以及腹泻和多器官衰竭等其他并发症。在缺乏有效疗法的情况下，到2021年底，COVID-19已在全球造成超过400万人死亡，研究证实，细胞因子风暴引起的免疫病理学在COVID-19发病机制中起决定性作用。SARS-CoV-2通过其刺突（spike，S）蛋白感染人类细胞，诱发肺泡上皮细胞的内吞作用，导致病毒感染细胞死亡，肺病理进一步恶化，先天免疫细胞炎症反应进一步恶化。事实上，COVID-19的临床表现的特点是患者血液中IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、IFNγ、MCP1、MIP1α、IP-10和GMCSF浓度较高。COVID-19患者的疾病严重程度和死亡与IL-6和TNFα的表达升高有关。先天免疫炎症反应是由PRR识别PAMP模式引发的，激活的PRR涉及多个信号转导接头以激活转录因子，这些因子调节参与免疫和炎症的基因的表达。TLR7、RIG-I和MDA5等RNA感应受体通过IRF3和NF-κB诱导Ⅰ型干扰素（IFNα和IFNβ），在抗病毒免疫中发挥核心作用。虽然重症COVID-19患者的炎症反应的特征是高水平的促炎细胞因子，但却不是Ⅰ型干扰素。

在本篇论文中，团队研究了S、M、N和E蛋白的炎症特性，发现S蛋白，而不是M、N和E蛋白，是一种有效的病毒PAMP，可人和小鼠巨噬细胞中有效诱导炎性细胞因子和趋化因子，包括IL-6、IL-1β、TNFα、CXCL1、CXCL2和CCL2，但不能诱导干扰素；当用细胞外S蛋白刺激时，人和小鼠肺上皮细胞也会产生炎性细胞因子和趋化因子；在细胞内表达S蛋白的上皮细胞是非炎症的，但在共培养时在巨噬细胞中可引发炎症反应。说明S蛋白可刺激巨噬细胞、单核细胞和肺上皮细胞。机制上，S蛋白可被TLR2感知，TLR2与TLR1或TLR6形成二聚体，激活NF-κB通路，并以MyD88依赖性方式触发炎症，而这种激活可在Tlr2缺陷型巨噬细胞中得以改善。同样的，S蛋白在野生型小鼠中诱导了IL-6、TNF-α和IL-1β，但在Tlr2缺陷小鼠中没有。

《Elife|Hasan Zaki团队指出SARS-CoV-2刺突蛋白通过TLR2依赖性激活NF-κB通路诱导炎症》

图本文部分实验结果。

期刊及DOI号

Elife. 2021 Dec 6.

doi: 10.7554/eLife.68563.

题目

SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of the NF-κB pathway

摘要

The pathogenesis of COVID-19 is associated with a hyperinflammatory response; however, the precise mechanism of SARS-CoV-2-induced inflammation is poorly understood. Here we investigated direct inflammatory functions of major structural proteins of SARS-CoV-2. We observed that spike (S) protein potently induced inflammatory cytokines and chemokines including IL-6, IL-1β, TNFα, CXCL1, CXCL2, and CCL2, but not IFNs in human and mouse macrophages. No such inflammatory response was observed in response to membrane (M), envelope (E), and nucleocapsid (N) proteins. When stimulated with extracellular S protein, human and mouse lung epithelial cells also produced inflammatory cytokines and chemokines. Interestingly, epithelial cells expressing S protein intracellularly were non-inflammatory, but elicited an inflammatory response in macrophages when co-cultured. Biochemical studies revealed that S protein triggers inflammation via activation of the NF-κB pathway in a MyD88-dependent manner. Further, such an activation of the NF-κB pathway was abrogated in Tlr2-deficient macrophages. Consistently, administration of S protein induced IL-6, TNF-α, and IL-1β in wild-type, but not Tlr2-deficient mice. Notably, upon recognition of S protein, TLR2 dimerizes with TLR1 or TLR6 to activate the NF-κB pathway. Together these data reveal a mechanism for the cytokine storm during SARS-CoV-2 infection and suggest that TLR2 could be a potential therapeutic target for COVID-19.