Clin Epigenetics|中国医学科学院赫捷团队指揭示H3K36三甲基化介导癌症的生物学功能

2022年8月4日 0条评论 987次阅读 0人点赞

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组蛋白修饰是表观遗传调控的一种重要形式。其中，组蛋白甲基化是染色质状态的关键决定因素，参与多个细胞过程。作为保守的组蛋白甲基化标记，组蛋白3赖氨酸36三甲基化（H3K36me3）可以介导多种转录相关事件，如转录活性调节、转录延伸、pre-mRNA选择性剪接和RNA m⁶甲基化。此外，H3K36me3还有助于DNA损伤修复，鉴于H3K36me3在基因组调控中的关键功能，及其唯一的甲基转移酶SETD2在发病机制中的作用，尤其是恶性肿瘤，已在许多研究中都得到了强调。2021年10月29日，中国医学科学院北京协和医学院国家肿瘤中心Johann Bauersachs团队在Clinical Epigenetics上发表了题为“H3K36 trimethylation-mediated biological functions in cancer”的综述性论文。团队回顾了H3K36me3介导的生物过程，并总结了其在癌症中作用的最新发现，强调了表观遗传联合疗法在癌症中的重要性。

在组蛋白翻译后修饰（PTM）过程中，修饰标签被特定的酶沉积和去除，这些酶被形象地称为“writers”和“erasers”。其中，修饰形式包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和ADP-核糖基化，组蛋白甲基化主要发生在精氨酸和赖氨酸的碱性侧链，包括单、二和三甲基化状态，不同的组蛋白甲基化标记对转录激活产生不同的影响。H3K36me3参与许多转录调控过程，这些过程包括致癌基因和抑癌基因的表达调控，大量研究阐明了H3K36me3在癌症发生发展和转移中的作用。目前，在高等真核细胞中至少已鉴定出至少八种可催化H3K36甲基化的组蛋白甲基转移酶（HMTases），赖氨酸36位上的H3三甲基化是由SETD2蛋白特异性催化的，SETD2蛋白的三个主要功能域如图1所示。

《Clin Epigenetics|中国医学科学院赫捷团队指揭示H3K36三甲基化介导癌症的生物学功能》

图1 H3K36me3相关表观遗传调控因子的蛋白质结构和结合位点示意图。a SETD2是H3K36me3的唯一组蛋白甲基转移酶；b 去甲基化酶家族KDM4的典型蛋白质结构域组成；c 有助于结合H3K36me3的阅读器的几个关键域的示意图。

虽然组蛋白修饰对基因表达的影响是高度可变的，但不同的组蛋白甲基化标记通常对基因转录具有稳定导向的影响（图2a）。m6A mRNA修饰是重要的转录后基因调控机制，H3K36me3已被确定为m6A RNA修饰的决定性因素，其对转录相关事件的调控机制详见图2b。H3K36me3影响转录活性的另一种方式是DNA甲基化，DNA甲基化是表观遗传调控的另一种形式，影响基因表达和转录延伸率（图2c）。据悉，DNA错配修复（MMR）可通过纠正碱基错配和小的插入/缺失来确保复制保真度并保持基因组稳定性，避免永久性突变，H3K36me3可通过调整hMutSα的分布来促进MMR（图2d）。总之，表观遗传调控主要包括组蛋白修饰和DNA甲基化，其中，组蛋白修饰的形式多种多样，其调控机制至少包括“writer”，“eraser”，“reader”，以及一些附加因素。

图2 H3K36me3参与必要的细胞进程。a 组蛋白标记维持基因转录稳态；b H3K36me3调节转录相关事件，包括转录延伸、mRNA前体可变剪接和mRNA m6A修饰；c H3K36me3通过与DNMT的相互作用影响局部DNA和CpG岛的DNA甲基化；d H3K36me3促进MMR和DSBs修复以保持基因组稳定性。

期刊及DOI号

Clin Epigenetics.2021 Oct 29.

doi: 10.1186/s13148-021-01187-2.

题目

H3K36 trimethylation-mediated biological functions in cancer

摘要

Histone modification is an important form of epigenetic regulation. Thereinto, histone methylation is a critical determination of chromatin states, participating in multiple cellular processes. As a conserved histone methylation mark, histone 3 lysine 36 trimethylation (H3K36me3) can mediate multiple transcriptional-related events, such as the regulation of transcriptional activity, transcription elongation, pre-mRNA alternative splicing, and RNA m⁶A methylation. Additionally, H3K36me3 also contributes to DNA damage repair. Given the crucial function of H3K36me3 in genome regulation, the roles of H3K36me3 and its sole methyltransferase SETD2 in pathogenesis, especially malignancies, have been emphasized in many studies, and it is conceivable that disruption of histone methylation regulatory network composed of “writer”, “eraser”, “reader”, and the mutation of H3K36me3 codes have the capacity of powerfully modulating cancer initiation and development. Here we review H3K36me3-mediated biological processes and summarize the latest findings regarding its role in cancers. We highlight the significance of epigenetic combination therapies in cancers.

关键词：Histone modification, H3K36me3, Solid tumor, Epigenetic therapy