最新细胞功能及机制文献分享大约70%的乳腺癌均表达雌激素受体（ERα），虽然该受体在正常乳腺生理中起着基础性作用，但ERα的异常表达以及功能调节的改变可促进乳腺癌的发生发展和雌激素依赖性肿瘤的生长。然而，乳腺癌发生过程中控制ERα表达和功能的分子机制十分复杂，目前，尚未完全了解。2021年10月24日，德国海德堡大学曼海姆医学院微血管生物学和病理生物学系Sonja Thaler团队在Cells上发表了题为“RASSF1A-Mediated Suppression of Estrogen Receptor Alpha (ERα)-Driven Breast Cancer Cell Growth Depends on the Hippo-Kinases LATS1 and 2”的研究论文。在之前的研究中，团队已经证实肿瘤抑制因子RASSF1A可通过一个复杂的网络来抑制雌激素依赖的乳腺癌细胞生长，从而控制ERα的表达和功能；接下来，在此项研究中，团队提出RASSF1A的失活是ERα依赖性乳腺癌发生的基本条件，Hippo通路对抑制管腔乳腺癌很重要，并进一步指出，RASSF1A的肿瘤抑制功能取决于LATS1和LATS2激酶。FOXM1是一种转录激活因子，可调节正常乳腺组织中ERα的表达，以及ERα+乳腺癌的起始、进展和耐药性；反之，在雌激素存在情况下，ERα可激活FOXM1的表达。研究显示，RASSF1A在ERα+乳腺上皮细胞中充当肿瘤抑制因子，可通过调节ERα表达和活性，从而抑制ERα介导的癌基因表达。RASSF1A是Hippo通路的上游调控因子，Hippo信号通路可调节ERα表达和功能，抑制乳腺癌的形成和进展，该通路由MST1/2、LATS1/2激酶及其靶蛋白YAP/TAZ组成，是发育过程中增殖、细胞死亡和器官大小测定的主要调节因子。临床证据显示，在乳腺组织中，LATS激酶参与了ERα的调节和乳腺癌的发生。基于上述事实，团队假设RASSF1A和LATS激酶可协同调节ERα活性并抑制管腔乳腺癌的发生和发展。因此，团队通过体外细胞功能学检测结合分子蛋白生物学检测手段，证实RASSF1A依赖LATS1和LATS2在ERα驱动的乳腺癌细胞中执行其肿瘤抑制功能，表明RASSF1A与LATS1和LATS2之间的相互作用对于抑制ERα+乳腺癌十分重要。此外，团队还观察到YAP1表型对RASSF1A介导的ERα和FOXM1表达具有药理学抑制，提示靶向YAP1的药物可能弥补了ER+乳腺癌细胞中RASSF1A功能的缺失。图 RASSF1A、Hippo激酶LATS1和LATS2、Hippo激酶效应体YAP1、FOXM1和ERα之间可能的分子网络示意图模型。RASSF1A通过层次化途径降低ERα和FOXM1表达，其中RASSF1A介导的Hippo信号通路对LATS1和LATS2的激活最初抑制了Hippo效应子YAP1，随后导致了FOXM1和ERα表达的抑制。期刊及DOI号Cells. 2021 Oct 24. doi: 10.3390/cells10112868.题目RASSF1A-Mediated Suppression of Estrogen Receptor Alpha (ERα)-Driven Breast Cancer Cell Growth Depends on the Hippo-Kinases LATS1 and 2摘要Around 70% of breast cancers express the estrogen receptor alpha (ERα). This receptor is of central importance for breast cancer development and estrogen-dependent tumor growth. However, the molecular mechanisms that are responsible for the control of ERα expression and function in the context of breast carcinogenesis are complex and not fully understood. In previous work, we have demonstrated that the tumor suppressor RASSF1A suppresses estrogen-dependent growth of breast cancer cells through a complex network that keeps ERα expression and function under control. We observed that RASSF1A mediates the suppression of ERα expression through modulation of the Hippo effector Yes-associated protein 1 (YAP1) activity. Here we report that RASSF1A-mediated alteration of YAP1 depends on the Hippo-kinases LATS1 and LATS2. Based on these results, we conclude that inactivation of RASSF1A causes changes in the function of the Hippo signaling pathway and altered activation of YAP1, and as a consequence, increased expression and function of ERα. Thus, the inactivation of RASSF1A might constitute a fundamental event that supports the initiation of ERα-dependent breast cancer. Furthermore, our results support the notion that the Hippo pathway is important for the suppression of luminal breast cancers, and that the tumor-suppressor function of RASSF1A depends on LATS1 and LATS2.关键词：RASSF1A; ER+ breast cancer; activation of LATS1/2; inhibition of YAP1
