Cells|Sebastiano Gangemi团队总结了外泌体对肿瘤发生、诊断、预后和治疗策略的影响

2022年8月4日 0条评论 253次阅读 0人点赞

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多发性骨髓瘤（MM）仍然是一种无法治愈的血液疾病，骨髓环境（包括细胞和非细胞成分）参与创建促进MM浆细胞生长和存活的促肿瘤环境。外泌体是大小在50nm-100nm之间的囊泡，可以由各种细胞释放，利于MM发病机制和进展，这是由于外泌体包含的蛋白质、细胞因子、脂质、miRNAs、lncRNAs和环状RNAs等因子均能够调节MM浆细胞与相邻细胞之间的相互作用。间充质干细胞通过外泌体可赋予MM细胞化学抗性，而骨髓瘤细胞又可促进血管生成，影响免疫反应，进而引起骨骼病变，最终对MM患者的预后产生影响。2021年10月24日，意大利墨西拿大学过敏与临床免疫学系Sebastiano Gangemi团队在Cells上发表了题为“Multiple Myeloma Cell-Derived Exosomes: Implications on Tumorigenesis, Diagnosis, Prognosis and Therapeutic Strategies”的综述性论文。在本文中，团队综合性分析了外泌体在单克隆免疫球蛋白病进展中的作用，同时探讨了其对肿瘤浆细胞增殖的影响，以及分析了其作为治疗MM患者的潜在靶点的可能性。

血液肿瘤和骨髓（BM）环境之间的细胞间相互作用是由于可溶性成分和细胞间连接造成的，MM细胞在基底膜内的三维定位对其运动也有影响，部分原因是肿瘤细胞接收的物质种类和数量不同，而这些物质又是由它们邻近细胞产生的。外泌体由细胞通过多泡体（MVB）与细胞膜结合而产生，由蛋白质、DNA和RNA组成，其中一些是细胞类型特异性的。已证实，BM间充质基质细胞（MSC）来源的外泌体中miRNAs仅占其中的2%-5%，而其在血清循环中相当稳定。据报道，外泌体可控制生物通讯和生物反应，是保证MM细胞和BM环境中的细胞之间不断相互作用的桥梁，其通过调控免疫抑制作用、血管生成、骨溶解和耐药性参与MM肿瘤发生，多项实验表明，外泌体中包裹的各种成分可促进MM浆细胞的生长（图1）。

《Cells|Sebastiano Gangemi团队总结了外泌体对肿瘤发生、诊断、预后和治疗策略的影响》

图1 外泌体对MM细胞影响示意图。

近年来，血管生成已成为肿瘤治疗中最重要的目标之一，在整个MM发展过程中，血管生成活性是建立血管生态位的关键，在这里，不同的基质元素可与MM浆细胞合作，促进肿瘤增殖，换句话说，血管生成是MM发病和扩散的中心。VEGF-A是血管内皮生长因子家族的主要成分之一，可刺激血管生成，支持MM细胞生长。研究证实，MM细胞可通过细胞间接触或传递可溶性物质作用于内皮细胞，从而创造有利的肿瘤环境，此外，除了对克隆细胞生长的直接影响外，外泌体也改变了促进MM进展的血管生成动力学（图2）。

图2 外泌体影响血管生成示意图。

据报道，在缺氧条件下，MM细胞可产生能够刺激血管生成的成分来改变这种不利的微环境。缺氧信号由缺氧诱导因子（HIF）作为中央转录调节因子控制，缺氧环境会增加外泌体的产生。研究显示，BM本身是缺氧的，随着MM细胞生长，缺氧增强，MM细胞产生的外泌体可通过miR-135b修饰HIF-1来刺激血管生成（图3）。

图3 缺氧外泌体促进MM血管生成示意图。

期刊及DOI号

Cells. 2021 Oct 24.

doi: 10.3390/cells10112865.

题目

Multiple Myeloma Cell-Derived Exosomes: Implications on Tumorigenesis, Diagnosis, Prognosis and Therapeutic Strategies

摘要

Multiple myeloma (MM) is a hematological disease that is still not curable. The bone marrow milieu, with cellular and non-cellular elements, participate in the creation of a pro-tumoral environment enhancing growth and survival of MM plasma cells. Exosomes are vesicles oscillating in dimension between 50 nm and 100 nm in size that can be released by various cells and contribute to the pathogenesis and progression of MM. Exosomes enclose proteins, cytokines, lipids, microRNAs, long noncoding RNAs, and circular RNAs able to regulate interactions between MM plasma cells and adjacent cells. Through exosomes, mesenchymal stem cells confer chemoresistance to MM cells, while myeloma cells promote angiogenesis, influence immune response, cause bone lesions, and have an impact on the outcome of MM patients. In this review, we analyze the role played by exosomes in the progression of monoclonal gammopathies and the effects on the proliferation of neoplastic plasma cells, and discuss the possible employment of exosomes as potential targets for the treatment of MM patients.

关键词：multiple myeloma; exosome; extracellular vesicles; miRNA; microenvironment; immune response; angiogenesis; osteoclast; chemoresistance