Cell Mol Immunol|何洪彬团队指出SARS-CoV-2 ORF10可通过自噬降解MAVS抑制抗病毒先天免疫应答

2022年8月4日 0条评论 495次阅读 0人点赞

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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的全球冠状病毒病2019（COVID-19）已造成了人类严重的发病率和死亡率，了解病毒基因功能已亟不可待，然而，目前对SARS-CoV-2唯一表达的开放阅读框架10（open reading frame 10, ORF10）的功能尚不清楚。2021年7月22日，山东师范大学生命科学学院反刍动物疾病研究中心何洪彬团队在Cellular & Molecular Immunology上发表了题为“SARS-CoV-2 ORF10 suppresses the antiviral innate immune response by degrading MAVS through mitophagy”的研究论文。在本研究中，团队发现过表达ORF10可显著抑制IFN-Ⅰ基因表达，至此揭示了一种新机制，即ORF10通过与NIX的结合诱导了自噬介导的MAVS降解，通过这种机制SARS-CoV-2可抑制先天免疫反应。

到目前为止，已发现冠状病毒（CoV）可感染多种宿主物种，包括人类、猪、牛、马、大鼠和蝙蝠等，这些病毒主要可引起呼吸道和肠道感染并导致广泛的临床表现。新型冠状病毒SARS-CoV-2作为COVID-19的病原体，于2019年12月出现，导致了大量的发病率和死亡率。SARS-CoV-2一种长度为29.9kb的单链RNA，基因组包含14个ORF，其唯一编码ORF10蛋白，包含38个氨基酸。研究发现，SARS-CoV-2可破坏宿主先天免疫反应，感染后，IFN-Ⅰ表达下调，促炎细胞因子增加，破坏了免疫反应的平衡，这是造成SARS-CoV-2感染严重的原因。最近的研究表明，MDA5、LGP2和NOD1是肺上皮细胞识别SARS-CoV-2所必需的，IRF3、IRF5和NF-κB/p65是感染期间调节IFN反应的关键转录因子。在免疫系统中，适当的线粒体功能是炎症反应和宿主防御的前提，病毒感染可影响宿主线粒体网络，包括线粒体自噬诱导。NIX是一种典型的自噬受体，能够通过与ATG8家族蛋白的直接相互作用将线粒体转运至自噬体。

在此项研究中，团队证明SARS-CoV-2 ORF10通过诱导线粒体自噬降解MAVS来抑制先天免疫并促进病毒复制的分子机制，具体而言，确定MAVS为ORF10抑制IFN-Ⅰ信号通路的靶点，其可通过ORF10诱导的自噬通路降解；并且，ORF10的过表达促进了LC3在线粒体中的积累，诱导了线粒体自噬。机制上，ORF10通过与自噬受体Nip3样蛋白X（NIX）的相互作用而转移至线粒体，在线粒体中其与NIX和LC3B的相互作用诱导了自噬。下调NIX表达可阻断ORF10对线粒体吞噬激活、MAVS降解和IFN-Ⅰ信号通路的抑制。最后，在SARS-CoV-2感染背景下，ORF10抑制了MAVS的表达，促进了病毒的复制，进一步证实了团队的猜想，即Orf10与NIX和LC3B相互作用，并易位至线粒体，诱导自噬，导致MAVS降解。

《Cell Mol Immunol|何洪彬团队指出SARS-CoV-2 ORF10可通过自噬降解MAVS抑制抗病毒先天免疫应答》

图 SARS-CoV-2 ORF10模型通过诱导线粒体自噬阻断先天免疫的示意图。SARS-CoV-2 ORF10与NIX和LC3B相互作用并转移到线粒体，诱导线粒体自噬，导致MAVS降解，从而抵抗抗病毒自然免疫反应并促进病毒感染。

期刊及DOI号

Cell Mol Immunol. 2021 Nov 29.

doi: 10.1038/s41423-021-00807-4.

题目

SARS-CoV-2 ORF10 suppresses the antiviral innate immune response by degrading MAVS through mitophagy

摘要

The global coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has caused severe morbidity and mortality in humans. It is urgent to understand the function of viral genes. However, the function of open reading frame 10 (ORF10), which is uniquely expressed by SARS-CoV-2, remains unclear. In this study, we showed that overexpression of ORF10 markedly suppressed the expression of type I interferon (IFN-Ⅰ) genes and IFN-stimulated genes. Then, mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS) was identified as the target via which ORF10 suppresses the IFN-Ⅰ signaling pathway, and MAVS was found to be degraded through the ORF10-induced autophagy pathway. Furthermore, overexpression of ORF10 promoted the accumulation of LC3 in mitochondria and induced mitophagy. Mechanistically, ORF10 was translocated to mitochondria by interacting with the mitophagy receptor Nip3-like protein X (NIX) and induced mitophagy through its interaction with both NIX and LC3B. Moreover, knockdown of NIX expression blocked mitophagy activation, MAVS degradation, and IFN-Ⅰ signaling pathway inhibition by ORF10. Consistent with our observations, in the context of SARS-CoV-2 infection, ORF10 inhibited MAVS expression and facilitated viral replication. In brief, our results reveal a novel mechanism by which SARS-CoV-2 inhibits the innate immune response; that is, ORF10 induces mitophagy-mediated MAVS degradation by binding to NIX.

关键词：SARS-CoV-2; ORF10; MAVS; NIX; mitophagy