CDD|昆明医科大学杨祚璋团队揭示miR-106a靶向TP53INP1参与肺癌骨转移的作用机制

2022年8月4日 0条评论 442次阅读 0人点赞

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骨转移（BM）是肺癌患者最严重的并发症之一，miRNAs在肿瘤的发展、进展和转移中发挥重要作用。既往研究表明，miR-106a在伴有骨转移的肺腺癌组织中高表达，但其机制尚不清楚。2021年10月30日，云南昆明医科大学第三附属医院医院杨祚璋教授团队在Cell Death & Disease上发表了题为“MicroRNA-106a regulates autophagy-related cell death andEMT by targeting TP53INP1 in lung cancer with bone metastasis”的研究论文。在本研究中，团队通过系列分子实验、病理实验等证明，miR-106a通过靶向TP53INP1调节自噬和EMT促进肺腺癌瘤中的BM，提出，靶向miR-106a/TP53INP1/自噬信号可能是肺腺癌BM的一种新型治疗策略。

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症，大约25%的癌症死亡是由肺癌引起的，在大多数国家，肺癌的发病率和死亡率均呈明显上升趋势，大约30-40%的肺癌患者最终会发展为BM，但这些患者的治疗效果极差，给患者带来持续性疼痛，增加骨折风险，严重影响患者的生活质量。miRNA在调节多种细胞功能（包括细胞增殖和迁移）中起关键作用，miRNA的失调会导致癌症的形成和转移，其可作为多种癌症BM进展的潜在治疗靶点。miR-106a是miR-17家族的一员，已被发现在多种癌症中异常表达，并且与癌症的发生和转移有关。团队前期研究发现，miR-106a在伴有BM的肺腺癌组织中高表达，BM是一个复杂的多步骤过程，涉及多种生物学变化，如上皮间质转化（pithelial–mesenchymal transition，EMT）、肿瘤血管生成和肿瘤微环境的发展等。几种类型的程序性细胞死亡，包括自噬、细胞凋亡和坏死性凋亡，已被证实是肺癌转移的关键。TP53INP1是一种肿瘤抑制因子，其表达在来自不同器官的不同类型癌症中下调，是参与细胞死亡、细胞周期停滞和细胞迁移的p53靶基因。

临床数据发现，与原发性肺腺癌样本相比，miR-106a在BM的肺腺癌临床样本中高表达。同时，单变量和多变量Cox回归分析表明，较高的miR-106a表达和BM都是不利的预后因素，导致肺腺癌的死亡风险较高。体外和体内实验数据发现，miR-106a的上调增强了肺腺癌转移潜能，而miR-106a的下调降低了转移潜能；接下来的KEGG通路分析显示miR-106a可调节富含p53信号通路的差异表达基因（DEGs），并选择了相关DEGs进行验证，结果表明，TP53INP1、IGF1和ZMAT3在肺腺癌BM临床样本中差异表达，而miR-106a和TP53INP1呈显著负相关。进一步的证据表明p53信号通路可能通过miR-106a在癌症转移中发挥重要作用，这是由于p53的亚细胞定位和磷酸化受miR-106a调控，即TP53INP1是miR-106a的靶基因。其次，回补实验再次证实了上诉实验结果，即TP53INP1的过表达显著逆转了miR-106a在肺腺癌转移中的促进作用，包括细胞迁移、EMT和细胞存活，其可诱导晚期细胞凋亡和坏死。

《CDD|昆明医科大学杨祚璋团队揭示miR-106a靶向TP53INP1参与肺癌骨转移的作用机制》

图 miR-106a在肺癌骨转移中的作用示意图。

期刊及DOI号

Cell Death Dis. 2021 Oct 30.

doi: 10.1038/s41419-021-04324-0.

题目

MicroRNA-106a regulates autophagy-related cell death and EMT by targeting TP53INP1 in lung cancer with bone metastasis

摘要

Bone metastasis is one of the most serious complications in lung cancer patients. MicroRNAs (miRNAs) play important roles in tumour development, progression and metastasis. A previous study showed that miR-106a is highly expressed in the tissues of lung adenocarcinoma with bone metastasis, but its mechanism remains unclear. In this study, we showed that miR-106a expression is dramatically increased in lung cancer patients with bone metastasis (BM) by immunohistochemical analysis. MiR-106a promoted A549 and SPC-A1 cell proliferation, migration and invasion in vitro. The results of bioluminescence imaging (BLI), micro-CT and X-ray demonstrated that miR-106a promoted bone metastasis of lung adenocarcinoma in vivo. Mechanistic investigations revealed that miR-106a upregulation promoted metastasis by targeting tumour protein 53-induced nuclear protein 1 (TP53INP1)-mediated metastatic progression, including cell migration, autophagy-dependent death and epithelial-mesenchymal transition (EMT). Notably, autophagy partially attenuated the effects of miR-106a on promoting bone metastasis in lung adenocarcinoma. These findings demonstrated that restoring the expression of TP53INP1 by silencing miR-106a may be a novel therapeutic strategy for bone metastatic in lung adenocarcinoma.