Adv Sci (weinh)|香港中文大学Hui-Yao Lan团队指出Smad3介导MMT促进CAF生成的作用机制

2022年8月4日 0条评论 410次阅读 0人点赞

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肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是一种肌成纤维细胞，其在肿瘤微环境（TME）驱动的癌症进展中发挥重要作用，可显著增强癌症的恶性程度和进展。目前，针对TME的肿瘤疗法已显示出良好前景，然而，CAFs的起源是高度异质的，且在很大程度上仍然存在争议。2021年11月17日，香港中文大学李嘉诚健康科学研究所内科及治疗学系Hui-Yao Lan团队在Advanced Science上发表了题为“Smad3 Promotes Cancer-Associated Fibroblasts Generation via Macrophage–Myofibroblast Transition”的研究论文。在本研究中，团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的转录组动力学，发现了巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）在癌症中的新型作用——生成CAF，揭示MMT可代表CAF用于癌症免疫疗法新疗效的可能。

众所周知，癌细胞具有异质性、多功能性和适应性，导致原发性和继发性耐药。课题组前期研究发现了一种Smad3依赖性TME（Smad3-TME），其对促进癌症进展至关重要，但其致病机制仍然在很大程度上未知，尤其是在CAFs上。scRNA-seq是一种在基因组规模上解析细胞间转录组谱的新兴方法，在生物学中产生了许多深刻的发现，极大地增强了对新细胞类型和治疗靶点的识别。最近，MMT在患病肾脏中已被鉴定为组织瘢痕形成的致病性成纤维细胞的新机制，并且，已有研究表明，TAM与肺癌和神经母细胞瘤中的CAF水平显著相关。

介于上述事实，团队旨在以scRNA-seq为基础阐明Smad3-TME可能是确定TAM如何促进癌症中CAF形成的有前途的研究策略，将MMT确定为TAM促进CAF形成的一种新的直接机制。至此，团队在10×scRNA-seq的基础上发现了MMT参与癌症进展，并且其与CAF的形成和癌症死亡率相关，尤其是在非小细胞肺癌（NSCLC）中。重要的是，研究团队在实验性TME和人类TME中都证明了一种新的巨噬细胞谱系CAF亚群，该亚群是通过MMT从M2 TAM中衍生出来的。从机制上讲，团队通过直接由Smad3控制的TAM促进CAF形成，发现了MMT在癌症中（以NSCLC为例）的致病作用，证明在巨噬细胞中特异性沉默Smad3和药理学抑制Smad3均可有效地抑制MMT，从而在很大程度上抑制体内CAF的形成以及癌症的发生发展。总体而言，团队认为MMT可能代表CAFs抗癌免疫治疗的新型治疗靶点。

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图本文部分实验结果示意图。A 10×scRNA-seq检测MMT；B 热图指示TAM、CAF、MMT差异基因；C肺组织的3D共聚焦成像。

期刊及DOI号

Adv Sci (Weinh). 2021 Nov 17.

doi: 10.1002/advs.202101235.

题目

Smad3 Promotes Cancer-Associated Fibroblasts Generation via Macrophage–Myofibroblast Transition

摘要

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are important in tumor microenvironment (TME) driven cancer progression. However, CAFs are heterogeneous and still largely underdefined, better understanding their origins will identify new therapeutic strategies for cancer. Here, the authors discovered a new role of macrophage-myofibroblast transition (MMT) in cancer for de novo generating protumoral CAFs by resolving the transcriptome dynamics of tumor-associated macrophages (TAM) with single-cell resolution. MMT cells (MMTs) are observed in non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) associated with CAF abundance and patient mortality. By fate-mapping study, RNA velocity, and pseudotime analysis, existence of novel macrophage-lineage-derived CAF subset in the TME of Lewis lung carcinoma (LLC) model is confirmed, which is directly transited via MMT from M2-TAM in vivo and bone-marrow-derived macrophages (BMDM) in vitro. Adoptive transfer of BMDM-derived MMTs markedly promote CAF formation in LLC-bearing mice. Mechanistically, a Smad3-centric regulatory network is upregulated in the MMTs of NSCLC, where chromatin immunoprecipitation sequencing (ChIP-seq) detects a significant enrichment of Smad3 binding on fibroblast differentiation genes in the macrophage-lineage cells in LLC-tumor. More importantly, macrophage-specific deletion and pharmaceutical inhibition of Smad3 effectively block MMT, therefore, suppressing the CAF formation and cancer progression in vivo. Thus, MMT may represent a novel therapeutic target of CAF for cancer immunotherapy.